個體化用藥倫理學論文
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用藥不同于單核苷酸多態(tài)性的遺傳差異，腫瘤等復雜疾病的形成往往是由多個位點的體細胞突變共同作用產(chǎn)生的。臨床表現(xiàn)相同或相似的疾病可能并非來源于同一組基因突變，其中不同位點的突變影響不同的細胞通路，對應于疾病的不同亞型，使靶向藥物的治療效果產(chǎn)生個體差異。如作用靶點為表皮生長因子受體(EGFR)的吉非替尼用于治療EGFR突變的非小細胞肺癌患者時，將獲得更高的收益率。所以臨床治療時需要根據(jù)不同的疾病亞型進行個體化用藥，選擇針對相應靶點的治療方案，從而提高藥物治療的效果。乳腺癌的傳統(tǒng)治療依據(jù)病理學分型進行，治療效果間卻存在很大差異，患者表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。近年來，分子分型技術逐漸成熟，通過分析乳腺癌患者基因表達譜，可將乳腺癌根據(jù)基因表達特征分為4種亞型，LuminalA型、LuminalB型、HER－2過表達型和三陰型。對乳腺癌的不同亞型的治療方法及藥物有所區(qū)別，如Luminal型對內(nèi)分泌治療敏感，HER－2過表達型使用靶向治療藥物赫賽汀可顯著改善預后。因此，對疾病亞型不同的患者個體化用藥，保證了治療效果，避免了不必要的醫(yī)療花費。盡管在進行乳腺癌治療前對患者進行分子分型如此重要，在臨床治療過程中仍存在一些倫理問題亟待解決。一是疾病型與預后相關，加重心理壓力。對乳腺癌分子分型的研究常常涉及到對不同亞型預后的預測，如LuminalA型預后較好，5年總生存率約為90.3%;而三陰型為69.0%，預后較差［10］。雖然根據(jù)癌癥亞型判斷患者的預后情況有助于及早關注癌癥的復發(fā)或轉(zhuǎn)移，但對于患者來說，尤其是預后較差的三陰型乳腺癌患者，在經(jīng)過確診對心理的強烈刺激以及手術對身體造成的嚴重創(chuàng)傷后，得知分型結(jié)果時無疑會背負上更加沉重的心理包袱。這不僅嚴重降低了患者的生活質(zhì)量，也可能影響到癌癥的后續(xù)治療。二是測序列是未來方向，威脅基因隱私。以特定基因突變?yōu)樯飿酥疚锏哪[瘤靶向治療藥物正陸續(xù)上市，所以將基因測序分析作為臨床腫瘤分子分型的手段也有可能在未來得到實現(xiàn)。然而，基因測序數(shù)據(jù)量大，腫瘤組織中不僅包含基因突變的信息，還有大部分是關乎隱私的個體遺傳信息。所以測序樣本和數(shù)據(jù)一旦被獲得和存儲，就會牽涉到基因組隱私和數(shù)據(jù)保護的問題。現(xiàn)有的簡單匿名的方法可輕易地追溯到基因的所屬者，無法保證數(shù)據(jù)的安全。基因信息遭到泄露可能引發(fā)嚴重的社會倫理問題，如工作單位為了減少醫(yī)療費等開支拒絕雇傭含有致病基因的員工，保險公司根據(jù)基因信息評估投保人的患病風險從而收取不同金額的保險費。對于一些可遺傳的疾病易感基因，個人基因數(shù)據(jù)的泄露意味著整個家族的隱私都受到威脅，甚至可能造成社會歧視。另外，大部分基因的功能還未得到解讀，但隨著基因組學研究的深入，即使當時未顯示出問題的基因，也不能排除今后發(fā)現(xiàn)問題的風險。
2因藥而異的個體化
用藥抗生素以及其他抗微生物藥物的發(fā)現(xiàn)為人類治療感染性疾病做出了重大貢獻，但在用藥的同時，微生物自身也在不斷變異，對藥物產(chǎn)生抗性。同種感染性疾病的患者感染的微生物可能有不同的耐藥突變，對藥物的敏感性不同，所以臨床治療時針對病原微生物的不同耐藥性進行個體化用藥。肺結(jié)核是感染結(jié)核分枝桿菌而導致的疾病。由于結(jié)核分枝桿菌普遍存在耐藥性，僅用單藥無法將其殺滅，因此目前用短程化療及多藥物聯(lián)用的方式治療肺結(jié)核。常用于藥物聯(lián)用的異煙肼、利福平等一線化學藥物均具有一定的肝毒性，多藥聯(lián)用可能導致肝功能異常，嚴重者甚至發(fā)生肝損害。而不同患者感染的結(jié)核分枝桿菌的耐藥性不同，這就意味著，傳統(tǒng)治療多藥聯(lián)用時，并非每種藥都發(fā)揮出了其治療作用，卻徒增不良反應及治療花費，甚至還會誘導新的耐藥菌產(chǎn)生。因此，細菌的耐藥情況需要得到及早的測定，以指導肺結(jié)核的用藥。近年來，分子檢測技術發(fā)展迅速，分子藥敏實驗利用測序、基因芯片等技術，檢測結(jié)核分枝桿菌的耐藥性，操作簡便且快捷，通常僅需1d即可得到結(jié)果。醫(yī)生可根據(jù)檢測結(jié)果指導用藥，提高用藥準確度，減少藥物不良反應，真正實現(xiàn)用藥的個體化。個體化用藥檢測未普遍推行，阻礙了感染性疾病個體化用藥的開展，并且誘發(fā)很多倫理問題的出現(xiàn)。在耐藥性未知的情況下，用多種抗微生物藥物將徒增治療費用，加重患者的經(jīng)濟負擔。同時，無效用藥使耐藥微生物反復感染，導致病情反復、治療周期長，這都會對患者的心理造成不良影響，甚至使患者產(chǎn)生悲觀厭世、低落抑郁等心理問題。
3基因?qū)騻€體化用藥的倫理對策
基因?qū)騻€體化用藥，可為病人定制安全、有效、合理的最優(yōu)給藥方案，但如果無法妥善解決個體化用藥中所面臨的倫理挑戰(zhàn)，其發(fā)展必將受到限制。醫(yī)療衛(wèi)生部門、教育部門、立法機構(gòu)、研究院所以及醫(yī)患雙方應共同努力，避免倫理問題的產(chǎn)生，解決倫理問題的障礙，推動基因?qū)騻€體化用藥的發(fā)展，使其更好地服務于百姓。充分告知增進醫(yī)患信任當今醫(yī)患關系緊張，無論是患者還是醫(yī)生，無不承受著巨大的壓力。對于需要對患者進行基因型檢測以指導用藥的情況，為了避免患者對醫(yī)生產(chǎn)生過度醫(yī)療和收費的誤解，也為了保障患者充分知情與自主選擇的權(quán)利，醫(yī)生有責任提前對患者進行收益和風險的告知，告知患者應做何種檢測、檢測的目的、承擔的風險、檢測結(jié)果的含義、不做檢測可能產(chǎn)生的后果以及檢測的費用等，做到患者知情同意和充分理解，并及時溝通交流，建立醫(yī)患之間的信任關系，防止醫(yī)療糾紛的產(chǎn)生。普及知識消除社會偏見對于公眾由于相關知識的局限性而可能產(chǎn)生的社會歧視問題，公共醫(yī)療衛(wèi)生部門及社會各個教育機構(gòu)應共同努力，普及基因檢測的相關知識，防止毫無根據(jù)的基因歧視的產(chǎn)生。醫(yī)院方面，在患者接受基因檢測前后應該確保患者理解藥物代謝強弱的含義，明確任何一種代謝類型均非生理缺陷;學校方面，應積極開設講座或相關課程，在教育中普及基因檢測的知識;公共醫(yī)療衛(wèi)生部門應加強宣傳，可定期開展公益講座，提供基因檢測咨詢等服務，使基因檢測指導個體化用藥的概念逐漸走向普通大眾。只有社會各界共同合作，才能徹底杜絕出現(xiàn)因誤解基因檢測結(jié)果而產(chǎn)生的歧視問題。關懷患者減輕心理負擔醫(yī)生及其他護理人員對待因個體化用藥檢測結(jié)果不利而產(chǎn)生心理壓力的患者，不僅需要關注病情，更應該關注患者的心理。首先，患者的人格和尊嚴應得到充分的尊重，應以公正的態(tài)度對待每一位患者，不能因為患者的地位或貧富而區(qū)別對待。其次，對待患者應有足夠的耐心。對患者的問題及需求應及時解答和回應，不可敷衍和推諉。最后，應給予患者適當?shù)年P懷。語言溫婉、態(tài)度負責及適當?shù)年P心及鼓勵，可能緩解患者在確診及治療過程中產(chǎn)生的負面情緒。立法加密保護基因信息全基因組測序產(chǎn)生的基因信息如果遭到泄露，可能引發(fā)嚴重的社會倫理問題，所以安全地存儲樣本、保護數(shù)據(jù)以確保受試者的隱私十分重要。
一方面，在立法層面，國家立法機關應盡快建立保護基因隱私權(quán)利的專項法案。目前我國尚未建立專項法案保護基因隱私，所以當勞動就業(yè)中出現(xiàn)侵犯基因隱私的案例時，法院只能援引民法中關于隱私權(quán)的條款進行審理。基因隱私法案的建立可以參照他國做法，如1990年美國制定了《基因隱私法》(HGPA)。另一方面，在技術層面，密碼學家、生物信息學家等應通力合作，推進加密算法的研究，保證數(shù)據(jù)安全的同時保護信息完整可用，積極推進其在基因隱私保護中的應用，從根本上保障基因信息的安全。重視科研促進推廣應用很多情況下，由于個體化用藥及相關檢測未普及，常會出現(xiàn)疾病治療延誤、醫(yī)生用藥過度、患者負擔增重等問題，所以，個體化用藥的推廣普及非常重要。國家醫(yī)療衛(wèi)生部門應倡導個體化用藥，在醫(yī)院中推廣個體化用藥的相關檢測，使藥物的使用規(guī)范化、合理化、個體化。另外，政府也應聯(lián)合科研院所，提供資金支持，開發(fā)快速、簡便、高靈敏的檢測方法，降低檢測費用，使個體化用藥的檢測更為準確、快速、經(jīng)濟，讓個體化用藥的研究成果惠及大眾?；?qū)虻膫€體化用藥作為新興的給藥方式，在推廣和應用的過程中必然會出現(xiàn)一系列的倫理問題。但因其安全、合理、有效、經(jīng)濟的優(yōu)勢及社會各界對解決其倫理問題的一致努力，基因?qū)虻膫€體化用藥在臨床中必將擁有光明的未來。
作者：陸妍蔣宗英曹祖聰曹曉梅李泰明楊國斌周國華單位：南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中國藥科大學生命科學與技術學院
