總丹酚酸滴丸成型工藝

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【摘要】目的將從丹參提取液中分離純化得到的總丹酚酸制成滴丸，并優(yōu)選其成型工藝。方法采用正交試驗(yàn)法，以滴丸的丸重差異、溶散時(shí)限、圓整度為評(píng)價(jià)指標(biāo),優(yōu)選滴丸成型的藥液溫度、滴頭內(nèi)徑、滴距、滴速的工藝條件。結(jié)果最佳工藝條件為:藥液溫度90℃，滴頭內(nèi)徑4.5mm，滴距6cm,滴速50滴/min。結(jié)論確立的成型工藝可行,所制滴丸符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

【關(guān)鍵詞】總丹酚酸;成型工藝;正交試驗(yàn)

Abstract:ObjectiveToestablishanoptimumpreparationprocessfortotalsalvianolicaciddrippingpills.MethodsOrthogonaldesignwasperformedtoselectthetemperatureofdrug,internaldiameterofburette,drippingdistanceanddrippingspeed.Theweightvariation,resolvingtimeandgrainroundnesswereusedascriteriainthebestdrippingcondition.ResultsTheoptimumdrippingconditionwasasthefollows:thetemperaturewas90℃，theinternaldiameterofburettewas4.5mm,drippingspeedwas50dropsperminute,anddrippingdistancewas6cm.ConclusionThemouldingtechnicsarefeasibleandinaccordancewiththequalitystandardsoftotalsalvianolicaciddrippingpills.

Keywords:totalsalvianolicaciddrippingpills;mouldingtechnics;orthogonaldesign

總丹酚酸(totalsalvianolicacids)是丹參水溶性成分中一類多酚羥基化合物，由丹酚酸A、丹酚酸B和迷迭香酸等組成，具有很強(qiáng)的抗氧化活性。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，其具有抗腦缺血、抗血栓作用，對(duì)腦缺血再灌注損傷也有保護(hù)作用［1-3］。滴丸具有生物利用度高、起效快、劑量準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)將丹參水溶性提取液，經(jīng)大孔樹脂純化得到的總丹酚酸提取物制成滴丸，以滿足臨床急癥的需要，現(xiàn)將其成型工藝條件研究結(jié)果報(bào)道如下。

1儀器與材料

總丹酚酸（自制），聚乙二醇(汕頭市光華化學(xué)廠)，二甲硅油(鎮(zhèn)江市宏揚(yáng)硅氟材料廠)。DW-4型中試滴丸機(jī)(江蘇泰州市明揚(yáng)制藥機(jī)械有限公司)，六管崩解儀(上海黃海制藥廠)。

2方法與結(jié)果

2.1總丹酚酸的提取與精制

將丹參藥材粉碎成粗粉，水提醇沉，醇沉液濾過(guò)，濾液濃縮至無(wú)醇味，得濃縮液；將此濃縮液上預(yù)處理好的F型大孔樹脂柱，先用水洗脫，放置；再分別用體積分?jǐn)?shù)為50%、70%乙醇溶液洗脫，合并醇洗液，濃縮至無(wú)醇味，真空干燥，得純化總丹酚酸藥粉。

2.2工藝

按處方量稱取PEG4000和PEG6000，加熱融化，加入總丹酚酸干膏粉,不斷攪拌使熔融，趁熱轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)貯液池，滴制溫度85℃，滴距6cm，滴速40滴/min，冷卻劑為二甲硅油，高度85cm，溫度10℃，收集滴丸，以濾紙吸去滴丸表面的冷卻劑，干燥，即得總丹酚酸滴丸。

2.3基質(zhì)的選擇

總丹酚酸藥粉以水溶性成分為主，本實(shí)驗(yàn)中選用熔點(diǎn)低同時(shí)具有良好分散力的水溶性基質(zhì)PEG4000來(lái)溶解藥物，用不同質(zhì)量比例的PEG6000調(diào)整藥物與基質(zhì)混合的黏稠性及滴丸的硬度、成型情況，結(jié)果見表1。

表1基質(zhì)不同比例對(duì)滴丸成型的影響（略）

Tab.1Mouldingeffectofdifferentmatrixproportions

結(jié)果表明,采用m(PEG4000)∶m(PEG6000)=2∶3的復(fù)合基質(zhì)時(shí),藥物在基質(zhì)中分散均勻,所制得的滴丸圓整、光滑、顏色均勻、硬度好,故選擇m(PEG4000)∶m(PEG6000)=2∶3作為滴丸的基質(zhì)。

2.4藥物與基質(zhì)配比的選擇

取處方量總丹酚酸藥粉，分別加入不同的混合基質(zhì)［m(PEG4000)∶m(PEG6000)=2∶3］，制備滴丸，觀察藥物與基質(zhì)融合情況及滴制情況，確立藥物與基質(zhì)的配比，見表2。

結(jié)果表明,藥物與基質(zhì)的質(zhì)量比為1∶3時(shí),藥物與基質(zhì)易融合,滴丸成型和硬度較好。

2.5滴制條件的篩選［4-5］

在確定基質(zhì)的組合、藥物與基質(zhì)配比的基礎(chǔ)上,選出對(duì)滴丸成型有重要影響的4個(gè)因素:藥液溫度、滴頭內(nèi)徑、滴距、滴速，采用L9(34)正交實(shí)驗(yàn)法，以滴丸的丸重差異變異系數(shù)、溶散時(shí)限及圓整度為指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)滴丸的滴制條件。丸重差異變異系數(shù)（Ⅰ）、溶散時(shí)限（Ⅱ）分別按《中國(guó)藥典》2005年版一部規(guī)定的質(zhì)量差異限度、崩解時(shí)限項(xiàng)目進(jìn)行；圓整度（Ⅲ）為滴丸最短徑與最長(zhǎng)徑的比值。依據(jù)各指標(biāo)的重要性確定其權(quán)重系數(shù)分別為:0.3，0.3，0.4加權(quán)評(píng)分，綜合評(píng)分公式:=（Ⅰ最小值/Ⅰ×0.3+Ⅱ最小值/Ⅱ×0.3+Ⅲ/Ⅲ最大值×0.4）×100。結(jié)果見表3～表5。

從表4的直觀分析和表5的方差分析可知，各因素對(duì)滴丸成型影響大小為A>C>B>D,其中A和C有顯著意義。滴丸的最佳滴制工藝為A3B2C2D2,即藥液溫度90℃，滴頭內(nèi)徑4.5mm，滴距6cm,滴速50滴/min。

表2藥物與基質(zhì)的配比對(duì)滴丸成型的影響（略）

Tab.2Theresultofdifferentformulationproportions

表3因素水平表（略）

Tab.3Factorandleveltable

表4正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)表與結(jié)果（略）

Tab.4ResultofL9(34)orthogonaltest

表5方差分析表（略）

Tab.5Orthogonaltestvarianceanalysis

F1-0.05(2,2)=19.00，*表示有顯著性差異。

2.6驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

按最佳滴制工藝制備3批滴丸,按評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行制劑檢查，結(jié)果見表6。

表6驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)（略）

Tab.6Resultofvalidationtest

3討論

實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),藥物與基質(zhì)混勻時(shí),干膏細(xì)粉的粒度對(duì)滴丸的外觀質(zhì)量有影響，干膏細(xì)粉過(guò)100目以上篩，可提高滴丸的均勻度、圓滑度和硬度；干膏細(xì)粉先與10%的水混勻，再與基質(zhì)熔融，制得滴丸成品色澤均勻、光滑,且藥物與基質(zhì)易于混勻。

滴丸的成型性和質(zhì)量受多種因素影響,正交試驗(yàn)法優(yōu)選滴丸制備工藝時(shí),難以用單一指標(biāo)來(lái)衡量。本實(shí)驗(yàn)在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上,采用丸重差異、溶散時(shí)限、圓整度3個(gè)指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià),按加權(quán)系數(shù)評(píng)分法進(jìn)行綜合評(píng)分,評(píng)定工藝的優(yōu)劣,結(jié)果更合理。

驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)制成的滴丸，表面成棕褐色，表面光滑，色澤均勻，平均丸重為34mg/粒。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，3批滴丸外觀良好、重量差異和溶散時(shí)限均較理想，工藝設(shè)計(jì)和優(yōu)化的工藝條件可靠。

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