麻風(fēng)病化學(xué)治療

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綜述現(xiàn)有抗麻風(fēng)藥物抗麻風(fēng)菌的活力和毒副作用，以及世界衛(wèi)生組織推薦的標準聯(lián)合化療方案的療效及完成治療后的復(fù)發(fā)率。1998年世界衛(wèi)生組織麻風(fēng)專家委員會第7次會議提出了縮短多菌型麻風(fēng)聯(lián)合化療療程至1年，以及單皮損少菌型麻風(fēng)用3種藥物的聯(lián)合方案一次量治療的建議。鑒于多菌型麻風(fēng)聯(lián)合化療的療期縮短至1年的療效尚待觀察，而單皮損少菌型麻風(fēng)在我國非常少，建議我國仍以世界衛(wèi)生組織標準聯(lián)合化療方案固定療期的治療為宜。

麻風(fēng)病在我國流行已久。由于該病可致畸殘和難以治愈，因此社會偏見十分嚴重。自1982年世界衛(wèi)生組織（WHO）研究組推薦麻風(fēng)聯(lián)合化療（MDT）方案以來[1]，目前全球幾乎所有登記治療的患者均在用MDT治療。至1998年初全球累計MDT治愈患者數(shù)為1070萬例，報告的MDT覆蓋率為99.4%[2]。本文綜述了近年來可用于麻風(fēng)MDT的藥物及MDT的研究進展。

一、目前可用于麻風(fēng)MDT的藥物及其抗菌活力和毒副作用[3]

㈠氨苯砜（DDS）：DDS每日100mg口服相對無毒性，且價格低廉。上述劑量所致血清峰濃度為其抗麻風(fēng)菌最低抑菌濃度（MIC）的500倍左右，有弱的殺菌作用。由于該藥在體內(nèi)排泄緩慢，半衰期平均為28小時，1次口服100mg后對完全敏感的菌株，其抑制作用可持續(xù)10天左右。近年來裸鼠實驗證明，每日用DDS加氯苯吩嗪（B663）聯(lián)合給藥12周，可殺滅≥99.999%的活菌，其活性程度比預(yù)期的強得多[4]。這一觀察結(jié)果已在一項臨床試驗中證實。在該試驗中，對多菌型麻風(fēng)予MDT方案中的DDS+B66治療1個月后，在大多數(shù)瘤型患者中示有顯著的殺菌活性。對所治療的10例患者的麻風(fēng)桿菌作正常小鼠足墊接種，其中4例失去了感染性[5]。遲發(fā)性超敏反應(yīng)和較少見的粒細胞缺乏癥偶有報告。DDS治療后常見輕度溶血性貧血，除伴有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的患者外，嚴重的溶血性貧血極少見。

㈡利福平（RFP）：RFP是迄今對麻風(fēng)菌最有效的殺菌性藥物，其活性比任何單一抗麻風(fēng)藥物或其它抗麻風(fēng)藥物聯(lián)合應(yīng)用的作用要強，在麻風(fēng)病的治療中仍然發(fā)揮關(guān)鍵性作用。RFP600mg每月一次給藥對麻風(fēng)菌有高度殺菌作用，幾乎與RFP每日給藥一樣有效。其毒性與給藥劑量及頻率有關(guān)。在MDT方案中，600mg每月一次的標準劑量證明相對無毒性，盡管偶有報告發(fā)生腎功能衰竭、血小板減少、流感樣綜合征和肝炎者。

㈢氯法齊明（clofazimine,B663）：在MDT方案中治療多菌型麻風(fēng)的劑量實際上沒有毒性。近來的研究發(fā)現(xiàn)B6631200mg每月1次服用，其抗麻風(fēng)菌效果相當(dāng)于MDT方案中B663標準劑量（300mg每月1次和50mg/d）的療效[6]，提示B663總量可能減少，且可能予每月1次給藥。然而每月1次大劑量服用時，其潛在的胃腸道不良反應(yīng)令人關(guān)注。

㈣氧氟沙星（ofloxacin,OFLO）：在已開發(fā)的許多氟喹諾酮類藥物中，OFLO是令人最感興趣的一個藥物。臨床試驗結(jié)果表明，治療麻風(fēng)病的最適劑量是400mg/d。雖然OFLO一次劑量對麻風(fēng)菌即有中度殺菌作用，但治療22天則可殺滅瘤型患者體內(nèi)99.99%的活菌。其副作用包括惡心、腹瀉和其它胃腸道不適以及各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如失眠、頭痛、眩暈、緊張和幻覺。大多數(shù)副作用無需停藥，嚴重副作用則少見。

㈤米諾環(huán)素（minocycline，MINO）：屬于四環(huán)素類抗生素，有顯著的殺麻風(fēng)菌活性。其對麻風(fēng)菌的殺菌活性比甲紅霉素強，但比RFP低得多。標準劑量是100mg/d，其血清峰濃度超過其抗麻風(fēng)菌MIC的10倍～20倍，已證明對瘤型麻風(fēng)有顯著殺菌活性[7]。不良反應(yīng)包括牙齒變色，因此妊娠婦女、嬰兒、兒童不宜使用。其它不良反應(yīng)包括少見的皮膚、粘膜的色素沉著，各種消化道癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如眩暈、行走不穩(wěn)。該藥最常用于痤瘡的長期治療，表明通常人對該藥的的耐受良好。然而近來報告見有少而嚴重的不良反應(yīng)如自身免疫性肝炎、紅斑狼瘡樣綜合征[8]。

㈥甲紅霉素（clarithromycin,CLARI）:CLARI屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，在小鼠和人體內(nèi)對麻風(fēng)菌有顯著的殺菌作用。瘤型患者以CLARI500mg/d口服，在治療28天和56天內(nèi)可分別殺滅99%和＞99.9%的活菌。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道刺激，包括惡心、嘔吐和腹瀉，一次劑量達2000mg時，上述不良反應(yīng)更明顯[5]。

二、WHO標準MDT方案及療效

1982年以前麻風(fēng)病主要采用DDS單療，1982年WHO化療研究組推薦采用MDT，少菌型麻風(fēng)MDT的療期為6個月，多菌型麻風(fēng)MDT的療期至少兩年，如有可能，則可治療到皮膚涂片查菌陰性。后來的經(jīng)驗表明，大多數(shù)關(guān)于多菌型麻風(fēng)MDT方案固定療期（即24個月，而不管皮膚涂片結(jié)果如何）的療效是令人滿意的。因此WHO研究組在1994年推薦所有多菌型麻風(fēng)患者應(yīng)以MDT治療2年[9]，至今該推薦仍然有效。

㈠MDT方案：

1.推薦治療多菌型麻風(fēng)的標準方案（成人）：RFP600mg每月1次，監(jiān)服；DDS100mg/d，自服；B663300mg每月一次監(jiān)服和50mg/d自服。療期24個月。

2.推薦治療少菌型麻風(fēng)的標準方案（成人）：RFP600mg每月1次，監(jiān)服；DDS100mg/d自服。療期6個月。

㈡療效：WHO推薦的麻風(fēng)MDT方案，由于得到了麻風(fēng)流行國家、世界衛(wèi)生大會、WHO地區(qū)委員會以及一些非政府機構(gòu)、捐贈機構(gòu)和專業(yè)團體的支持，目前全球幾乎所有登記患者均在用MDT治療。全球登記病例的MDT覆蓋率已由1985年的1.5%、1990年的49%增加至1998年初的99.4%。評價MDT療效的最重要的指標是完成治療后的復(fù)發(fā)率。1991年WHO麻風(fēng)科對17個國家的30名管理人員進行了一次MDT后復(fù)發(fā)的問卷調(diào)查，結(jié)果對多菌型患者MDT后隨訪199939人-年，92194例中復(fù)發(fā)467例，復(fù)發(fā)率為0.23/100人-年；少菌型麻風(fēng)隨訪409508人-年，158182例中復(fù)發(fā)625對上述部分規(guī)劃中1984～1992年的多菌型患者和1982～1992年的少菌型患者的每一隊列資料進行了深入的問卷調(diào)查。總共觀察20141例多菌型患者和51553例少菌型患者，前者67例復(fù)發(fā)，年復(fù)發(fā)率為0.01%～0.14%，累計復(fù)發(fā)率為0.77%，后者306例復(fù)發(fā)，年復(fù)發(fā)率為0%～0.32%，統(tǒng)計復(fù)發(fā)率為1.07%。多菌型患者中，50%復(fù)發(fā)發(fā)生于MDT停藥后的頭3年內(nèi)，75%發(fā)生在停藥后的6年內(nèi)；而少菌型病例的復(fù)發(fā)，50%發(fā)生在停藥后的2.5年內(nèi)，75%發(fā)生在停藥后的5年內(nèi)。其它類似的研究表明完成MDT后總的復(fù)發(fā)率是很低的，每年約0.1%，是DDS單療后復(fù)發(fā)率的十分之一。

1983年在馬拉維開展了一項研究[11]，對少菌型麻風(fēng)的復(fù)發(fā)診斷標準使用了嚴格的定義，共調(diào)查484例少菌型患者，發(fā)現(xiàn)12例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為2.5%，即4年監(jiān)測期內(nèi)復(fù)發(fā)率為0.65/100人-年，是上述WHO公布數(shù)據(jù)的4倍。Becx-Bleumink報告[12]采用嚴格的復(fù)發(fā)診斷標準，對埃塞俄比亞3065例少菌型患者于MDT后平均隨訪6.1年，復(fù)發(fā)率為0.5%（1/1000人-年），且少菌型患者在停藥后的第4年及4年后的復(fù)發(fā)率明顯高于前3年。2379例多菌型患者平均隨訪4.7年，復(fù)發(fā)率為0。有意義的是這2379例多菌型患者，若在現(xiàn)場進行診斷，則復(fù)發(fā)率為0.24/1000人-年，而不是0。

Jamet等[13]對高菌量（BI≥4.0）多菌型患者的研究提示，對這些患者中MDT后的復(fù)發(fā)率可高達20%，或4/100人-年。然而由于在現(xiàn)場多菌型患者中開始時平均BI≥4.0者較少，因此在一防治規(guī)劃中，復(fù)發(fā)患者的總數(shù)是很少的。由于復(fù)發(fā)患者體內(nèi)的所有麻風(fēng)菌仍然對RFP和B663敏感，并對另一療程的MDT療效滿意，從操作的觀點考慮，任何麻風(fēng)規(guī)劃對少部分初期BI高的患者中可能出現(xiàn)少數(shù)復(fù)發(fā)患者應(yīng)有思想準備。今后應(yīng)加強高菌量多菌型麻風(fēng)完成治療后的監(jiān)測。一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)，則再用一個療程的MDT治愈這些患者。總之，麻風(fēng)MDT方案已成為全球消除作為公共衛(wèi)生問題的麻風(fēng)和中國基本消滅麻風(fēng)病的重要手段之一。

三、WHO推薦用于特殊的情況的MDT方案

㈠由于變態(tài)反應(yīng)或肝病不能服RFP，或?qū)FP耐藥者[9]：B66350mg/d加下列藥物（OFLO400mg/d、MINO100mg/d、CLARI500mg/d）中的兩個藥物治療6個月，繼之以B66350mg/d加MINO100mg/d或OFLO400mg/d，至少再治療18個月。

㈡因皮膚色素沉著而完全不能接受B663者[3]：以O(shè)FLO400mg/d或MINO100mg/d代替WHO標準多菌型MDT方案中的B663；或用RFP600mg、OFLO400mg和MINO100mg3種藥物的聯(lián)合方案（ROM），每月服藥一次，治療24個月。

四、多菌型麻風(fēng)短程MDT現(xiàn)場試驗及臨床研究

進一步縮短MDT療期的可能性于正在進行的RFP-OFLO現(xiàn)場試驗中進行了評價[3]。該現(xiàn)場試驗是由聯(lián)合國計劃開發(fā)署/世界銀行/WHO熱帶病研究和培訓(xùn)特別規(guī)劃的一個下屬部門——分支桿菌病化療指導(dǎo)委員會組織的一多中心雙盲臨床試驗。患者隨機分為4組，4組：標準WHO多菌型MDT方案治療24個月（作為對照）；2組：標準WHO多菌型MDT方案+最初4周的OFLO400mg/d，治療12個月；4組：RFP600mg/d+OFLO400mg/d，治療4周。每組約有500例多菌型病例，自治療開始隨訪3～5年（或在3種短程試驗方案之任一方案停止治療后隨訪2～4年）后，至今尚未見復(fù)發(fā)，提示所有3種短程試驗方案與標準WHO多菌型麻風(fēng)MDT方案治療24個月療效相同。此外，在一獨立的回顧研究中，234例多菌型麻風(fēng)中斷治療者（在MDT開始時皮膚涂片查菌均為陽性）在平均7.5年后重新返回檢查。其中139例已用MDT治療12個月或不足12個月，95例經(jīng)MDT治療13～23個月，結(jié)果與用MDT治療24個月，且平均隨訪4年的761例比較，自開始MDT治療至重新返回檢查時，皮膚涂片陽性率分別是1.04,0.83和1.06/100患者人-年，表明用MDT治療12個月或不到12個月的患者的結(jié)果與完成24個月療程者一樣。根據(jù)以上信息，目前多菌型麻風(fēng)MDT的療期有可能縮短至12個月而并不增加發(fā)生RFP耐藥的危險。不過其遠期療效尚有待進一步觀察。

五、單皮損少菌型麻風(fēng)的治療方案

有一些證據(jù)提示單皮損少菌型麻風(fēng)是一種臨床類型，可予有限劑量的化療治愈。所謂單皮損少菌型麻風(fēng)即只有一塊皮損，伴有感覺障礙，無周圍神經(jīng)受累，皮膚涂片查菌陰性。在印度一多中心雙盲現(xiàn)場試驗中證實了單皮損少菌型麻風(fēng)用RFP600mg、OFLO400mg和MINO100mg組成的ROM方案服藥一次的療效[14]。1483例單皮損少菌型麻風(fēng)隨機分為1組（研究組和對照組），分別用一次劑量的ROM方案或6個月的WHO少菌型MDT方案治療。經(jīng)6個月治療和12個月隨訪后，治療失敗率相同，兩組均為0.9%。以一次劑量ROM方案治療的患者的不利作用和麻風(fēng)反應(yīng)輕微而罕見（＜1%），與WHO少菌型MDT方案治療的患者無顯著差異。根據(jù)臨床進步判斷，盡管ROM方案一次服用的療效比6個月MDT的療效差，但一次量方案治療在實施上的優(yōu)點比6個月治療大得多，特別是在印度，50%以上新發(fā)現(xiàn)患者是單皮損少菌型麻風(fēng)。WHO麻風(fēng)專家委員會認為，一次劑量的ROM方案對單皮損少菌型麻風(fēng)的治療是一可接受且價廉有效的替代方案。由于我國單皮損的少菌型麻風(fēng)很少，似無必要作出以ROM方案來代替原WHO少菌型方案治療的決定。

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