口服結腸定位釋藥系統設計
前言：本站為你精心整理了口服結腸定位釋藥系統設計范文，希望能為你的創作提供參考價值，我們的客服老師可以幫助你提供個性化的參考范文，歡迎咨詢。
【關鍵詞】結腸定位釋藥；時滯效應；壓力依賴；自調式；脈沖式
口服結腸定位給藥系統（oralcolonspecificdrugdeliverysystem，OCDDS）是指通過適宜的藥物制劑手段和藥物傳遞技術，使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，轉運至回盲腸或結腸部位，以速釋（脈沖）、緩釋或控釋方式發揮局部或全身治療作用的一種給藥系統，是一種利用靶向定位技術治療結腸等部位疾病的有效手段。
潰瘍性結腸炎、Crohn’s等結腸疾病，傳統的治療方法通常為口服片劑、膠囊或灌腸治療。普通口服制劑在胃或小腸被吸收進入血液循環，分布在結腸靶部位的血藥濃度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌腸法給藥的缺點在于用藥不便，且藥物只能到達直腸和乙狀結腸，不能到達橫結腸和升結腸。應用結腸定位給藥技術，可將藥物直接送至結腸開始釋藥，使藥效增強，毒副作用降低，是治療結腸疾病的理想給藥劑型。將一些蛋白質、多肽類藥物制成結腸定位給藥系統，可使其在結腸內釋藥并吸收進入血液循環，避免了胃與小腸中的消化酶對藥物的破壞，此法比注射更方便。此外，利用藥物在結腸釋放的時滯效應，可以準確有效地治療哮喘、心絞痛、高血壓、偏頭痛等晝夜規律性疾病，開發24h緩控釋制劑，減少給藥次數，提高患者的順應性。
1結腸的生理特點及吸收機制
結腸是介于盲腸和直腸之間的部分，按其行程和部位分為升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸4個部分［1］。臨床上認為，升結腸的吸收作用最好，是口服結腸給藥最好的吸收部位，而乙狀結腸是多種疾病的易發區，一般也是口服結腸定位給藥的靶向部位。結腸的主要生理特點有：①吸收水分、電解質，使腸內容物固化為糞便；②結腸含有大量的有益菌群，菌叢產生的酶可催化多種藥物代謝反應；③結腸處藥物轉運速度緩慢、轉運時間長；④藥物通過結腸的時間與藥物制劑的體積成反比，可通過減小體積來增加其在結腸的滯留時間，延長其療效；⑤結腸內微生物具有自我調節機制，能使微生物在飲食或病理情況下的改變迅速地恢復到最初的狀態。
隨著科學技術的發展，特別是閃爍掃描技術的應用，人們逐步認識到結腸在藥物吸收與局部治療方面有一定優勢。與胃和小腸的生理環境比較，結腸的轉運時間較長，藥物的吸收可以通過其在結腸中長時間（20～30h）滯留來完成，也有一些藥物可通過被動擴散而吸收；雖然結腸內大量消化酶均已失活，但是結腸黏膜的滲漏點派伊爾氏斑(Peyer’spatches)［2］可將藥物聚積，并以完整的結構被豐富的淋巴組織吞噬；結腸中細菌含量在胃腸道各段中最高，它們產生的酶和結腸內存在的內源性酶可以對一些高分子材料載體進行生物降解，從而使藥物達到結腸定位釋藥的目的。
2OCDDS的設計原理
利用胃腸道的pH差異、轉運時間差異、菌落梯度及結腸復雜特異的內環境，結合現代藥物制劑與傳遞技術，設計OCDDS，將藥物在回盲腸或結腸處定位釋放，使藥物達到局部或全身治療的目的，提高其生物利用度。
2.1利用胃腸道時滯效應設計OCDDS
所謂時滯（lagtime）是指藥物口服后依次經胃、小腸到達結腸所需的時間，包括胃排空時間和小腸轉運時間。Ishbashi［3］等通過γ閃爍技術研究一種特殊膠囊在胃腸道的轉運情況，發現藥物在小腸中的轉運時間較固定，平均為（224±45）min；而胃排空時間在空腹和進餐后分別為（41±20）min、（276±147）min，其個體差異大，且受食物類型、藥物微粒大小影響較為顯著。因此，這種潛在的變異性會使釋藥系統的轉運時間及藥物的定位釋放難以預測與控制。
2.2利用胃腸道pH差異設計OCDDS
由于回腸末端與結腸部位的pH值比胃腸道其他部位要高，選擇pH敏感材料作為載體，并控制其用量，可將藥物轉運至結腸部位定位釋放。目前，國內外市場上已經出現了許多依此原理設計的制劑，研究較為成功的產品有5氨基水楊酸結腸定位片、柳氮磺吡啶腸溶片、布地奈德結腸定位微丸。但是結腸內pH值在一定生理和病理條件會發生變異，而且pH值的變異及食物種類等因素可能影響藥物載體的溶解與藥物的釋放。因此，單純利用此系統存在一定的弊端，可能會出現藥物未達到結腸就開始釋放或藥物到達結腸時根本不釋放的情況。
2.3利用結腸微生物自我調節機制設計OCDDS
在飲食或病理情況下，結腸中的微生物會發生相當大的改變。但是，這些微生物（獨特菌酶、特有細胞株）具有自我調節機制，能夠迅速地恢復到最初的狀態。因此，利用結腸獨特菌酶或特有細胞株設計的自調式OCDDS相對其他機制的OCDDS，具有特異性強、生物相容性好、定位準確可靠等優點。
2.3.1利用結腸獨特的菌系設計OCDDS
由于小腸與結腸間存在著顯著地菌落梯度，且結腸內含有大量獨特酶系（如偶氮降解酶、糖苷酶等），許多高分子材料能被這些獨特的酶所降解。通過前體藥物、骨架片制備法或是包衣的方法，將藥物制備成以這些高分子材料為載體的釋藥系統，可以使藥物在缺少結腸獨特酶系的胃和小腸內順利通過而不被降解，從而實現藥物在結腸定位釋藥的目的。應用于該系統的載體材料主要有偶氮類［4］、多糖類（殼聚糖［5］、葡聚糖［6］、果膠［7,8］、瓜爾豆膠、環糊精等）、偶氮與多糖聯用材料［9］。
與其他OCDDS相比，該系統在體內不受飲食、疾病、個體差異等因素的影響，具有特異性強、定位準確可靠等優點。同時用于該系統的載體作為一種天然產物，具有生物可降解性、無毒、安全等特點，因此酶控型OCDDS成為目前研究的熱點。但是，該系統在結腸的降解速度一般較慢，在經過升結腸時，易錯過藥物的最好吸收部位，從而導致藥物生物利用度降低。因此，開發高性能的載體材料或提高載體材料的疏水性、降低其膨脹度，是提高藥物釋放速率和促進機體吸收的關鍵。另外，開發出簡便、有效的體外溶出評價方法，也是酶控OCDDS在應用中必須解決的關鍵問題。
2.3.2利用結腸特有細胞株設計OCDDS［10］
結腸的特異細胞株如結腸的腫瘤細胞產生的特異單克隆抗體能和結腸腫瘤細胞結合。Smith等發現結腸癌細胞抗原EpCam的抗體與在268位經人工修飾后的人羧肽酶A1(ChCPA1T268G)的偶聯物(antiEpCamChCPA1T268G)能水解甲氨蝶呤的前體藥物：甲氨蝶呤α32環丁基苯丙氨酸和甲氨蝶呤α32環酪氨酸。如將前體藥物與antiEpCamChCPA1T268G和結腸癌HT29細胞一起孵化，結果顯示甲氨蝶呤前體藥物有非常好的殺滅HT29細胞的活性，而對其他正常細胞無明顯的細胞毒性，此方法即是利用羧肽酶和結腸癌細胞結合再水解前體藥物，游離藥物再殺滅癌細胞。利用結腸的特異細胞株設計的自調式OCDDS有較高的特異性，在降低抗癌藥物毒性和結腸癌的治療方面有廣闊的前景。
2.4利用結腸末端蠕動波產生的壓力設計OCDDS
由于結腸內大量的水分和電解質被機體重吸收，導致結腸內容物的黏度增大，當腸道蠕動時對物體產生較大的壓力。據此原理有人研制了壓力控制結腸釋藥膠囊（PCDC）。該膠囊是在普通明膠囊內表面包上乙基纖維素衣層，將藥物用PEG溶解后注入囊體內。口服后明膠層立即溶解，內層的乙基纖維素（EC）衣層呈球狀，球內含有的藥物與PEG在體溫下融化。由于胃腸道上部蠕動均勻、含有水分多、EC球有足夠的流動性，不受腸壓影響。而到達結腸時，因腸腔內黏度增大，腸壓的增大引起EC球的崩解，藥物隨之釋放。Jeong等［11］采用浸漬法制備了空白PCDC，空白膠囊內外層分別包有水不溶性EC膜與腸溶性HPMCP或HPMCAS膜，以基質PEG1000溶解的熒光素為模型藥制備PCDC，并對其進行beagel犬體內藥動學試驗。試驗結果表明，通過調節內外層衣膜的厚度可以控制藥物在結腸部位的定位釋放。由于PCDC中的藥物以液體狀態存在，可實現在結腸處的突釋現象，顯著提高藥物（特別是難溶性藥物）的生物利用度。因此，PCDC是一種具有開發研究前途的結腸定位釋藥系統。但是，壓力依賴型釋藥系統的研究剛剛起步，而且腸腔壓力增大的重現性和高壓力狀態的持續時間研究得較少。因此，壓力依賴型釋藥系統的廣泛應用，在目前狀況下還存在一定的問題和難度。
2.5利用電磁、超聲波設計的脈沖式OCDDS［10］
利用電磁、超聲波設計的脈沖式釋藥體系已有許多報道，但這種方法設計的OCDDS還未見報道，可能是由于臨床應用的復雜性，限制了它的發展。隨著臨床治療手段的進步及用藥個體化的發展，這類制劑應有很好的前景。將藥物、示蹤物、對電磁或超聲波敏感的材料及相應的高分子材料制成微球等類型制劑，使其在胃腸道穩定。口服后通過體外監控，待其到達部位后，再在體外用電磁或超聲波的誘導，使其釋放藥物，即作到所謂的點控釋放，這種方法特別適應于結腸癌的治療，由于結腸對藥物的吸收能力較差，這樣就可能從根本上控制藥物對正常胃腸及全身的毒副作用，提高其生物利用度。
2.6綜合時滯效應、pH差異、菌類梯度而設計的OCDDS
根據胃與小腸間較顯著的pH差異、小腸與結腸間顯著的菌落梯度以及小腸轉運時間相對恒定的生理學特征，綜合設計具有2種或3種釋藥機制的OCDDS，可以在一定程度上克服單一釋藥系統因受胃排空、pH差異以及個體差異等因素影響而出現的藥物釋放難以預測與控制的情況。近年來的研究表明，綜合型OCDDS可分為pH時控型、pH酶控型與pH時控酶控型3種類型。而依據pH差異與時滯效應2種釋藥機制設計的OCDDS研究較多。例如，Xie等［12］以傳統中藥復方愈腸寧為模型，通過篩選成膜劑、致孔劑、增塑劑等種類與用量，制備了pH時控型愈腸寧結腸靶向片（PTYTCSD）。體外溶出試驗表明，PTYTCSD中苦參堿和氧化苦參堿在模擬胃液中不溶解，在模擬小腸液中4h后累計溶出量小于10%，在模擬結腸液1h后的溶出量分別為75.7%、76.8%，可實現藥物的結腸定位釋放。周毅生［13］等人綜合pH與時滯效應對奧硝唑結腸定位片進行多層包衣，并對其進行質量標準的研究［14］。按藥典規定進行的體外釋放度實驗表明，制備的釋藥系統在一定時間內依次經過pH為1.0、6.5、6.8的緩沖液中幾乎不釋放藥物，而在pH為7.6（模擬結腸正常pH環境）、5.5（模擬結腸病理pH環境）緩沖液中可出現藥物的突釋現象。
CODESTM（colonicspecificdrugdeliverysystem）是一種依據pH差異與酶降解兩種釋藥機制而設計的結腸定位系統，一般由片芯和酶控、隔離層、腸溶性材料組成。Chourasia等［15］用酶降解材料交聯殼聚糖微球作為藥物載體，同時采用pH敏感型材料丙烯酸樹脂EudragitL100和S100包衣，體外溶出實驗表明，該釋藥系統在低pH環境中不釋放藥物，隨pH值增高，丙烯酸樹脂開始溶解，藥物持續釋放，且在結腸酶存在的環境中，藥物的釋放速率升高。
FudeC等［16］以5氨基水楊酸為模型藥，采用擠出滾圓機制備丸芯，并使用空氣懸浮流化床設備，分別以果膠鈣為酶降解材料、EC為時滯材料、EudragitL30D55為pH敏感腸溶材料，由內至外依次對丸芯進行包衣。用掃描電子顯微鏡法（SEM）考察不同處方微丸的粉體學性質，以篩選最佳處方。體外釋放度試驗表明，制備的微丸在0.1mol/LHCl緩沖液中不釋放，在pH6.8緩沖液中可以延遲3～4h不釋放，酶降解層包衣與結腸酶作用可促進藥物在結腸的釋放。
由于小腸和結腸的pH環境較相似，且個體差異性較大，致使pH值依賴型釋藥系統體內定位不準確。時間依賴型制劑在胃中停留時間受食物類型和藥物微粒大小的影響很大，而且胃排空的個體差異也很大，轉運時間不確定，易導致定位不準確。而結腸酶降解依賴型釋藥系統在結腸的降解速度一般較慢，不適合藥物的迅速釋放，因其釋放較慢，易錯過結腸最好的吸收部位升結腸，導致藥物生物利用度較低。因此，綜合利用以上3種釋藥機制可以避免單一釋藥系統的弊端，在一定程度上促進藥物的結腸定位釋放。
3小結與展望
綜上所述，結腸復雜特異的內環境決定了OCDDS釋藥機制的多樣性。隨著各種類型釋藥系統的大量涌現，壓力依賴型、自調式、綜合利用pH差異、時滯效應、酶降解型的結腸定位系統得到了迅速的發展。這些釋藥系統在定位性能、生物相容性及生物利用度方面的表現出比較突出的優勢，可在一定程度上克服單一釋藥機制OCDDS的弊端。從目前的研究情況來看，壓力依賴型釋藥的研究剛剛起步，至今仍停留在實驗室研究階段，且該系統中壓力增大的重現性和高壓力狀態的持續時間還未確定，限制了其應用。隨著大量新型無毒載體材料的開發和聯合應用，自調式釋藥系統在一定程度上得到了發展，但由于結腸菌酶對食物、藥物和環境因素比較敏感，且其系統體外評價所需的溶出介質與裝置較高，操作較復雜，因而大大限制了其應用與推廣。而pH依賴、時控型釋藥系統設計原理簡單、體外評價易于控制，且綜合利用兩種釋藥機制可以明顯提高系統的定位性能。
目前，用于OCDDS制備的方法很多，包括前體藥物法、凝膠骨架法、硅膠共價技術、以及包衣的方法。包衣方法是一種傳統的制劑學手段，與其他方法相比，所需技術與設備條件不高、操作簡單、生產成本比較低、適于工業大生產。因此，通過包衣技術設計的具有pH依賴與時滯效應釋藥機制的OCDDS，是目前情況下最為實用的釋藥系統。該系統在醫藥工業上的開發和應用，將為結腸局部及全身疾病的治療提供有效安全手段，為人類的健康事業作出積極貢獻，也可獲得較好的社會效益與經濟效益。
由于壓力依賴型、自調式以及綜合型OCDDS在定位性能、生物相容性及生物利用度方面的表現出比較突出的優勢，展示了良好的發展前景，相信在不久的將來，隨著載體材料、系統評價等大量研究工作與臨床實踐的不斷深入，這3種方法將成為結腸定位系統的趨勢。
【參考文獻】
［1］鄭芝田．胃腸病學．北京：人民衛生出版社，1986：440.
［2］胡晉紅,譯．現代給藥系統的理論與實踐［M］.北京：人民軍醫出版社，2004:301.
［3］ISHIBASHIT，ITCAIRBGRP，YOSHINA，etal.Scintigraphicevaluationofanewcapsuletypecolonspectificdrugdeliverysysteminhealthyvolunteers［J］.JPharmSci,1998,87(5):531-535.
［4］陳建海，陳清元，沈家瑞，等．結腸定位給藥系統載體的設計、合成及降解性能的研究［J］.藥學學報，2004，39(3)：223.
［5］CHOURASIAMK，JAINSK．Designanddevelopmentofmultiparticulatesystemfortargeteddrugdeliverytocolon［J］.DrugDeliv，2004，11(3)：201.
［6］周四元，梅其炳，劉莉，等．不同分子量葡聚糖地塞米松連接物的體外靶向釋藥特性［J］.藥學學報，2003，38(5)：388.
［7］KRISHNAIAHYS，MUZIBYI，BHASKARP，etal．Pharmacokineticevaluationofguargumbasedcolontargeteddrugdeliverysystemsoftinidazoleinhealthyhumanvolunteers［J］.DrugDeliv，2003，10(4)：263.
［8］FUDEC，LEIY，JIEJ，etal．PreparationandinvitroevaluationofpH，timebasedandenzymedegradablepelletsforcolonicdrugdelivery［J］.DrugDevIndPharm，2007，33(9)：9991007.
［9］STUBBEB，MARISB，VandenMOOTERG，etal．Theinvitroevaluationof′azocontainingpolysaccharidegels′forcolondelivery［J］.ControlRelease，2001，75(12)：1314.
［10］賈偉．藥物控釋新劑型［M］.北京：化學工業出版社，2005：221.
［11］JEONGYI，OHNOT，HUZ，etal．Evaluationofanintestinalpressurecontrolledcolondeliverycapsulespreparedbyadippingmethod［J］.ControlRelease,2001，71(2)：17582.
［12］XIEXL，YANGM，QIUXL，etal．PreparationandinvivoevaluationofpHandtimedependentyuchangningtabletsforcolonspecificdelivery［J］.ZhongguoZhongYaoZaZhi,2007,32(13)：12804.
［13］周毅生．奧硝唑結腸定位腸溶片:中國,101011369［P］.20070808.
［14］周毅生，秦梅頌，咸銀庫．奧硝唑結腸定位腸溶片質量標準的研究［J］.廣東藥學院學報，2007，23（6）：603606.
［15］CHOURASIAMK，JAINSK．Designanddevelopmentofmultiparticulatesystemfortargeteddrugdeliverytocolon［J］.DrugDeliv，2004，11(3)：201.
［16］FUDEC，LEIY，JIEJ，etal．PreparationandinvitroevaluationofpH，timebasedandenzymedegradablepelletsforcolonicdrugdelivery［J］.DrugDevIndPharm,2007，33(9)：9991007.
