CuPTSM
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【摘要】Cu-PTSM是一種中性親脂性復合物，用于PET顯像的放射性藥物。由于該制劑很容易擴散到細胞內，因此注射Cu-PTSM后可以了解心、腦和腫瘤部位的血流灌注狀況，它不伴有副反應的發生，且合成比較容易，所以是一種非常有前途的新型PET顯像劑。
【關鍵詞】Cu-PTSM；銅-丙酮醛雙N4-2甲基縮氨基硫脲；合成；心肌灌注；腦血流量
【Abstract】Copperpyruvaldehydebis（N-methylthiosemicarbazone）complex,orCu-PTSM,belongingtoaclassofneutral,lipophiliccomplexes，isapositronemissiontomography（PET）radiopharmaceuticalthatcanbeusedtoevaluatebloodflowintheheart,brain,andtumorswithoutfollowinganysideeffect.Cu-PTSMhasbeendemonstratedtheabilityofrapiddiffusionintocells.Alsobecauseitcanbesynthesized,itisapotentialtracerforPETimaging.
【Keywords】Cu-PTSM；synthesis；myocardialperfusion；cerebralbloodflow；tumourbloodflow
Cu（銅）位于元素周期表的第4周期，第IB族，其相對分子量約為63.546，其放射性同位素包括，60Cu,61Cu,62Cu和64Cu。60Cu和62Cu的半衰期為23.4min和9.8min，而61Cu和64Cu半衰期是204.5min和761.9min，由于上述特征，用64Cu標記PTSM（丙酮醛雙N4-2甲基縮氨基硫脲）后適合做細胞和多肽的生物學研究。61Cu-PTSM和64Cu-PTSM的輻射劑量與18F-FDG相似，而60Cu-PTSM和62Cu-PTSM的輻射劑量要低一些，與H215O基本一致。
Cu-PTSM（銅-丙酮醛雙N4-2甲基縮氨基硫脲）是發射正電子的PET放射性藥物，是一類中性的親脂性復合物，通過被動彌散而為細胞所攝取，在細胞內還原成一價銅，并于細胞內大分子物質非特異性結合而滯留，可用來評價心腦和腫瘤的血流量。
1Cu-PTSM的合成
用Petering等［1］的方法可以合成Cu-PTSM。還可以從62Zn/62Cu發生器中制備。62Cu合適的半衰期和100%的正電子衰變與使用中等能量的回旋加速器生產母體核素效率高，價廉，便于運輸。
母體核素的制備：用能量范圍是30或大于19MeV的質子束照射天然銅靶，在束流為10MeV的條件下照射1h，可得到大約是1.7GBq的62Zn（半衰期為9.3h），在2.5h內要用一個陰離子交換容器從銅靶上分離62Zn、62Cu的有效產率大于97%。
Mathias［2］把發生器和純化的放射性藥物的裝置組合在一起，這樣可以在8min內生產出62Cu-PTSM，而且放射性藥物的有效產率是40%，純度>98%。Zweit［3］發展和優化了高活性的62Zn/62CuPET藥物發生器,直接標記Cu-PTSM的效率達到了94%，而62Zn的漏出量低于3×10（-7）%。Haynes［4］則先把純化的Zn加到2MHCl的發生器柱中，然后用一個內置的三通泵進行洗脫，能夠在40s內洗脫出62Cu。Fujibayashi［5］用62Cu標記甘氨酸，是把62Cu洗脫液和PTSM溶液充分混合后，可以得到62Cu-PTSM標記物。
Haynes等［6］將34個發生器運往兩個臨床試驗基地，發生器的裝載活性是1.7±0.2GBq（46.7±5.6mCi）,有效產率是72%±16%。
64Cu的生產比較容易，可以通過68Zn的核反應產生，獲得的產率和純度很高［7］。然后再用64Cu標記PTSM而得到64Cu-PTSM，而且放射性核素純>96%，64Cu-PTSM的標記率>80%，放射化學純>98%。
2應用Cu-PTSM的安全性
實驗研究證實Cu-PTSM是一個很有潛力的放射性藥物。所以Haynes［6］在68個志愿受試者體內做了全身PET顯像，注射的平均射活性活度是0.8±0.2GBq（20.5±5.3mCi），注射62Cu-PTSM完畢后，沒有出現臨床方面的、心電圖上或者實驗室檢查指標等項目的異常情況。同樣，Wallhaus等［8］等通過對62Cu-PTSM的生物學分布實驗和計算不同器官的輻射吸收劑量，也證明了使用62Cu-PTSM比較安全。
3Cu-PTSM的初步應用
3．1心肌灌注顯像Green［9］報道在給大鼠靜脈注射64Cu-PTSM后1、5和15min時，心血流比值分別是7.6、7.6和7.3，這表明能夠得到很高質量的圖像。
Herrero等［10］給13條未受驚擾的狗靜脈注射62Cu-PTSM后動態觀察心肌血流量（9條受干預的狗注射H215O）。62Cu-PTSM組用動態血流和組織-時間放射性曲線表示，采用二室模型。動脈血中的放射性用62Cu-紅細胞計數來校正。在44次的對比研究中，用62Cu-PTSM評價局部心肌灌注與同時給予放射性標記的微球來估計血流量，其范圍在0.23～6.14ml/（g·min），有很好的相關性（y=0.90x±0.15,r=0.95,P<0.05）。對于5例健康志愿受試者，靜息狀態下的62Cu-PTSM和H215O的研究，二者沒有明顯差異［0.96±0.28，1.05±0.36ml/（g·min）］。62Cu-PTSM能夠提供高質量的心臟圖像。
Beanlands等［11］獲得了6例健康志愿者［6min內輸入腺苷，按140mg/（kg·min）給藥，然后再注射62Cu-PTSM］的負荷心肌圖像。靜息清除半衰期為105±49min，給予腺苷后是101±65min。62Cu-PTSM組織滯留量從靜息到腺苷負荷給藥后增加了1.97倍。
Wada等［12］發現：損傷鼠的心肌再灌注引起的心肌血流量變化，201T1和14C-碘安替比林的首次通過攝取和滯留并沒有表現出很大的變化，但是64Cu-PTSM的首次通過攝取和滯留隨著再灌注的發生而減少。這些發現表明62Cu-PTSM不僅可能成為一個血流量示蹤劑，還可能成為一個功能性顯像劑。WallhausTR等［13］比較62Cu-PTSM與冠狀動脈造影在探測阻塞性冠狀動脈疾病中的一致性時發現：62Cu-PTSMPET顯示的灌注異常與心導管看到的阻塞性冠狀動脈疾病的符合率是91%，而62Cu-PTSMPET顯示無異常的情況下符合率是100%。
3.2在腦顯像中的應用在注射64Cu-PTSM后1、5和15min后，腦中滯留的劑量分別是注射劑量的3.3%,3.0%和2.7%，相應時間點的腦血流比值（每克）分別是3.2,3.6和4.0［9］，這有利于得到高質量的圖像。
Okazawa等［14］對10個受試對象分別在靜脈注射62Cu-PTSM后每10min進行動態顯像和抽取動脈血樣檢查。62Cu-PTSM顯示高流量區域和低流量區域的圖像與H215OPET腦顯像比較，都沒有很大區別。那些被低估了的高流量區域可能是因為反擴散的原因。盡管62Cu-PTSMPET腦顯像能夠廣泛用于評價腦血流灌注，但是作為定量，還需要做動力學分析和校正工作。
還有學者用三室模型，通過62Cu-PTSM和150-H2O研究計算局部腦血流量的測定值，發現他們之間有很好的相關性［15］，表明了62Cu-PTSM動態的PET顯像結合簡單的動脈抽血來定量估算腦血流量的潛在可能性。雖然62Cu-PTSM在腦中的滯留機制還不清楚，但是電子傳遞鏈尤其是復合物I參與了大腦線粒體中Cu-PTSM的還原過程還是比較明確的。
3．3在腫瘤中的應用Mathias等［16］將64Cu-或67Cu-標記的PTSM靜脈注射到植入有結、直腸癌細胞（GW39）的金色敘利亞地鼠身上，發現Cu-PTSM和125I-IAP的腫瘤/腦比值率曲線有很好的相關性（r=0.97）。同時還發現在植入有R3227前列腺癌的哥本哈根老鼠體內也有Cu-PTSM的短暫攝取，顯像提示能夠非常清晰地勾畫出腫瘤的輪廓，顯像持續30min，腫瘤內均有放射性銅滯留，這是一個好的兆頭。
在患原發性軟組織腫瘤的狗身上取了80個樣本，同樣發現了62Cu-PTSM和85Sr-微球顯影有很好的相關性（r=0.94）［17］，表明Cu-PTSM在計算腫瘤血流灌注中的巨大潛力。
4展望
盡管Cu-PTSM可以應用于心腦和腫瘤的灌注顯像，但是它還有自身的缺陷：例如62Cu的半衰期是9.8min，在1h內很難進行重復測量。組織攝取Cu-PTSM是流量依賴性的，這就使得在高流量的區域來評估血流量影響因素較多。究其原因：這可能是因為Cu-PTSM在與蛋白質結合的強度上存在很大的種間變異性，67Cu-PTSM與人的血清白蛋白要比與狗的白蛋白結合牢固得多，這限制了它自由地從血液里擴散到組織里。但是復合體Cu-ETS和Cu-n-PrTS并沒有展現與人的血清白蛋白有更高的親和力。Cu-ETS和Cu-n-PrTS兩個復合體可能是62Cu-PTSM為PET定量估計人體心肌血流量的一個有益的備選方案［18］。
Yuan等［19］證實自旋標記的硬脂酸（5-SASL）和沒有自旋標記的硬脂酸都抑制了Cu-PTSM與HAS結合。當5-SASL與HSA為5:1時，Cu-PTSM完全地從HAS中釋放出來，硬脂酸和HAS的比值是4:1時，大約有73%的Cu-PTSM被釋放出來。這些結果突出表明了一種從HAS中優化Cu-PTSM的方法。
總之，因為Cu-PTSM的制備比較簡單，標記效率比較高，能夠用于心肌、腦、腫瘤等灌注方面的研究，是一種比較有前途的PET顯像劑，而且64Cu-PTSM在腫瘤治療方面的作用更值得我們深入研究。
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