卡維地洛有機(jī)溶劑殘留測(cè)定

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【摘要】目的建立同時(shí)測(cè)定卡維地洛中乙醚、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、苯、三氯甲烷、甲苯、二氧六環(huán)、1，2二氯乙烷殘留量的方法。方法采用頂空氣相色譜法測(cè)定卡維地洛中有機(jī)溶劑殘留量，使用AgilentDBWAX毛細(xì)管柱；以氮?dú)鉃檩d氣；以FID為檢測(cè)器。結(jié)果該法有良好的線性，r在0.9971～0.9998之間；精密度試驗(yàn)及重現(xiàn)性試驗(yàn)RSD值均小于6％，平均回收率在89.0％～100.9％之間。結(jié)論該方法簡(jiǎn)便，快速，準(zhǔn)確，可用于卡維地洛的乙醚、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、苯、三氯甲烷、甲苯、二氧六環(huán)、1，2二氯乙烷殘留量的測(cè)定。

【關(guān)鍵詞】卡維地洛；頂空氣相色譜法；有機(jī)溶劑殘留量

卡維地洛（carvedilol）為心血管類(lèi)藥物，可阻斷α及β受體，無(wú)內(nèi)在活性，其阻斷β受體的作用較強(qiáng)，適用于原發(fā)性高血壓及心絞痛。國(guó)內(nèi)不同的合成工藝采用不同的有機(jī)溶劑，需用到的有機(jī)溶劑有乙醚、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、苯［1］、三氯甲烷、甲苯、二氧六環(huán)、1，2二氯乙烷［2］，根據(jù)《中國(guó)藥典》2005年版二部對(duì)藥物有機(jī)溶劑殘留量和ICH的要求，應(yīng)對(duì)這些有機(jī)溶劑都進(jìn)行控制。但目前各生產(chǎn)廠家均根據(jù)自己的生產(chǎn)工藝，僅對(duì)生產(chǎn)中涉及的溶劑進(jìn)行檢查，沒(méi)有針對(duì)該品種統(tǒng)一的有機(jī)溶劑檢測(cè)方法。本文建立了頂空氣相色譜法同時(shí)檢測(cè)上述十種有機(jī)溶劑的殘留量，可適用于各廠家不同工藝的卡維地洛殘留溶劑質(zhì)量控制。

1儀器與試藥

Agilent6890N氣相色譜儀，AgilentG1888A頂空自動(dòng)進(jìn)樣器，SartoriusCP225D萬(wàn)分之一電子天平。

乙醚（20061101-11）、丙酮（20060910-2）、乙酸乙酯（20060602-2）、甲苯（20060405-2）、二氧六環(huán)（20020201）、冰醋酸（20060401-2）均是分析純，均是廣州化學(xué)試劑廠產(chǎn)品；四氫呋喃（941907）、甲醇（020225）、三氯甲烷（041108）均是氣相參比物，均是天津化學(xué)試劑二廠產(chǎn)品；苯（分析純，天津市永大化學(xué)試劑開(kāi)發(fā)中心，2006年8月13日）；1，2二氯乙烷（分析純，天津市百世化工有限公司，2004年7月10日）；乙腈（色譜純，天津市四友精細(xì)化學(xué)品有限公司，061025101）；以上試劑純度均≥99.0%；實(shí)驗(yàn)用水為超純水。卡維地洛（由不同廠家提供，A、B、C、D共4批）。

2方法與結(jié)果

2.1色譜條件

色譜柱：AgilentDBWAX毛細(xì)管柱（30m×0.25mm×0.5μm）；氫火焰離子檢測(cè)器，檢測(cè)器溫度：230℃，進(jìn)樣口溫度200℃；載氣：氮?dú)猓涣魉伲?.0mL/min；柱溫：程序升溫，起始溫度40℃，保持12min，以40℃/min的升溫速率升至180℃保持5min;頂空瓶溫度：90℃，頂空時(shí)間：30min;進(jìn)樣體積：1mL。

2.2溶液的制備

2.2.1對(duì)照品溶液的配制

分別取甲醇、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)適量，精密稱(chēng)定，加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的冰醋酸溶液制成含甲醇3mg/mL、丙酮5mg/mL、四氫呋喃0.72mg/mL、二氧六環(huán)0.38mg/mL的貯備溶液①。再分別取1，2二氯乙烷、苯、三氯甲烷、甲苯、乙醚、乙酸乙酯加乙腈分別制成含1，2二氯乙烷0.05mg/mL、苯0.02mg/mL、三氯甲烷0.6mg/mL、甲苯8.9mg/mL、乙醚50mg/mL、乙酸乙酯50mg/mL作為貯備液②。取貯備溶液①10.0mL和貯備溶液②1.0mL加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％醋酸的溶液至100mL量瓶，取2.0mL置20mL頂空瓶中，作為對(duì)照品溶液。

2.2.2供試品溶液的配制

精密稱(chēng)取供試品約0.2g，置20mL頂空瓶中，精密加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)20％的醋酸溶液2.0mL，作為供試品溶液。

2.3線性范圍的確定

分別取“2.2.1”項(xiàng)下對(duì)照品貯備溶液①4.0mL和貯備溶液②0.4mL、貯備溶液①8.0mL和貯備溶液②0.8mL、貯備溶液①10.0mL和貯備溶液②1.0mL、貯備溶液①12.0mL和貯備溶液②1.2mL、貯備溶液①16.0mL和貯備溶液②1.6mL加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的醋酸溶液至100mL量瓶。取2.0mL置20mL頂空瓶中，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定，以峰面積（A）為縱坐標(biāo)，以質(zhì)量濃度（ρ）為橫坐標(biāo)，得出線性關(guān)系。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1線性關(guān)系結(jié)果（略）

Tab.1Theresultoflinearrange

2.4干擾試驗(yàn)

取空白溶液（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的醋酸溶液），按“2.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定。結(jié)果表明空白溶液對(duì)樣品測(cè)定無(wú)干擾，色譜圖中各溶劑的保留時(shí)間如下:乙醚（1.239min）,丙酮（2.056min）,四氫呋喃（2.520min）,乙酸乙酯（2.847min）,甲醇（3.101min）,苯（3.851min）,三氯甲烷（6.286min）,甲苯（6.896min）,二氧六環(huán)（8.109min）,1，2二氯乙烷（8.471min）,冰醋酸（14min）,見(jiàn)圖1。

2.5重復(fù)性試驗(yàn)

按“2.2.1”制備對(duì)照品溶液，取6份進(jìn)樣測(cè)定。測(cè)得乙醚、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、苯、三氯甲烷、甲苯、二氧六環(huán)和1，2二氯乙烷RSD依次為2.1％，0.9％，1.2％，1.3％，2.1％，0.9％，1.6％，1.8％，2.3％和2.8％（n＝6），表明試驗(yàn)的重復(fù)性良好。

.6加樣回收率試驗(yàn)

取已知有機(jī)殘留量的供試品約0.1g置20mL頂空瓶，加入相當(dāng)于“2.2.1”項(xiàng)下對(duì)照品溶液濃度80％，100％，120％的溶液2.0mL，按本方法進(jìn)行試驗(yàn)，考察其加樣回收率。平均回收率（n＝9）按乙醚、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、苯、三氯甲烷、甲苯、二氧六環(huán)、1，2二氯乙烷順序依次為97.1％（RSD＝4.2％），96.6％（RSD＝4.9％），93.6％（RSD＝2.9％），99.5％（RSD＝2.6％），100.9％（RSD＝5.7％），89.0％（RSD＝3.0％），100.2％（RSD＝3.2％），98.7％（RSD＝4.2％），96.0％（RSD＝5.0％），97.3％（RSD＝4.5％）。

圖120％冰醋酸溶液（A）、對(duì)照溶液（B）、供試品溶液（C）的GC色譜圖（略）

Fig.1GCchromatogramsofblanksolvent(20%Aceticacid)(A)、chemicalreferencesubstance(B)、sample(C)

2.7卡維地洛中有機(jī)溶劑殘留量的限量和檢出限

根據(jù)《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄對(duì)藥物中殘留溶劑的限量作了明確規(guī)定，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)，乙醚不得過(guò)0.5％，丙酮不得過(guò)0.5％，四氫呋喃不得過(guò)0.072％，乙酸乙酯不得過(guò)0.5％，甲醇不得過(guò)0.3％，苯不得過(guò)0.0002％，三氯甲烷不得過(guò)0.006％，甲苯不得過(guò)0.089％，二氧六環(huán)不得過(guò)0.038％，1，2二氯乙烷不得過(guò)0.0005％［3］。采用上述色譜方法，將混合對(duì)照品溶液逐步稀釋?zhuān)敝廖礄z測(cè)到明顯的峰為止，其檢出限為乙醚0.025μg/mL，丙酮0.05μg/mL，四氫呋喃7.3×10-3μg/mL，乙酸乙酯0.05μg/mL，甲醇3×10-4μg/mL，苯1×10-3μg/mL，三氯甲烷0.6μg/mL，甲苯8.6×10-5μg/mL，二氧六環(huán)1.6μg/mL，1，2二氯乙烷0.1μg/mL。

2.8樣品測(cè)定

取供試品3批，按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備，依法測(cè)定，按外標(biāo)法計(jì)算。4廠樣品乙醚、丙酮、四氫呋喃、甲醇、苯、三氯甲烷、二氧六環(huán)、1，2二氯乙烷均未檢出；乙酸乙酯的殘留量均為0.1％；A、B、D廠甲苯量未檢出，C廠甲苯量為0.01％。

3討論

3.1取“2.2.1”項(xiàng)下對(duì)照品溶液進(jìn)行直接進(jìn)樣和頂空進(jìn)樣進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)頂空進(jìn)樣各峰間分離良好，雜質(zhì)較少，且直接進(jìn)樣對(duì)色譜柱的傷害較大，所以頂空進(jìn)樣明顯優(yōu)于直接進(jìn)樣。

3.2對(duì)溶解供試品的溶劑進(jìn)行考察，醋酸濃度為低于20％時(shí)，樣品不能很好溶解；濃度太高則對(duì)色譜柱具較大傷害。同時(shí)，曾試用二甲基亞砜溶解供試品，雖然供試品能很好溶解，但在苯、1，2二氯乙烷等出峰的位置上也出現(xiàn)雜質(zhì)峰，考慮其質(zhì)量情況，故不選用。經(jīng)考察，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的醋酸溶液為最佳溶劑。

3.3分別使用AgilentDB1、AgilentHP5、AgilentDB624等不同極性的毛細(xì)管柱，均不能把這十種殘留溶液完全分離。而AgilentDBWAX能將其分離，并且柱效、峰型以及保留時(shí)間良好。

3.4分別使用不同品牌聚乙二醇毛細(xì)管柱，不同品牌氣相色譜儀，對(duì)同一批樣品進(jìn)行測(cè)定，其結(jié)果基本一致。表明該方法耐用性良好。

3.5本法可在18min、同一色譜條件下檢測(cè)10種不同有機(jī)溶劑的殘留量，簡(jiǎn)便快捷。可用于卡維地洛有機(jī)殘留溶劑的測(cè)定。

【參考文獻(xiàn)】

［1］顧紅.藥物合成過(guò)程中有機(jī)溶劑殘留量的檢測(cè)［J］.天津化工，2004，18（6）：53-54.

［2］黃麗玫，陳紅紅，顏戊利，等.頂空氣相色譜法測(cè)定尿中1，2二氯乙烷［J］.廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，22（6）：667-668.

［3］國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典：二部［S］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005.