藥物不良事件臨床試驗論文

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1資料與方法

1.1臨床試驗中不良事件監控質量評分標準根據GCP及文獻調研，制訂藥物臨床試驗不良事件監控質量的評分標準，實行百分制，分為6要素：不良事件的預防措施（12分）、不良事件的收集（9分）、不良事件的處理及隨訪（20分）、不良事件的報告（20分）、不良事件的記錄（34分）、不良事件的分析匯總（5分）。

1.2資料（1）調查2007—2013年結題的Ⅱ~Ⅲ期發生不良事件的試驗項目歸檔資料，對照評分標準，統計各試驗項目的不良事件監控的質量得分情況，計算年均得分及各要素的年均得分率。（2）根據2007—2013年結題的Ⅱ~Ⅲ期試驗發生的15例嚴重不良事件（SAE）的資料，分析SAE處理、隨訪、報告及記錄情況，發現存在的問題。

2結果

2.1不良事件監控質量得分情況由表2可見，2007—2010年不良事件監控質量得分基本維持在70上下，2010年得分最低。從2011年開始，得分大幅度增加，至2013年已增加至93.5分，為2010年均得分的1.35倍。對各要素的年均得分率進行統計（見表3），發現我院不良事件監控各要素得分率總體上均呈現逐年增加的趨勢。各要素的變化總體分為三類：（1）不良事件的預防措施、不良事件的記錄及不良事件的統計分析，為2007年得分率最低的三個要素，總體上得分率逐年增加，至2013年已經增加至90%左右；（2）不良事件的收集和不良事件的處理及隨訪，2007—2010年基本穩定在80%以上，從2011年后穩定在90%以上；（3）不良事件的報告得分略有波動，2007和2009年的項目中未發生SAE，根據未發生默認其得分的評價原則，導致其得分率較高，而2010年得分率最低，問題集中體現在本院SAE報告表原件的遺失等，2011年后得分率逐年增加，至2013年已達95%。

2.2嚴重不良事件監控情況2007—2013年結題的Ⅱ~Ⅲ期試驗，共發生SAE15例，分別分析其處理、隨訪、報告及記錄情況，如下：（1）處理：10例采取了積極的措施，1例獲知時已死亡，4例獲知時已好轉。（2）隨訪：6例SAE報告首次即為首次和總結報告，其中2例報告死亡，4例獲知時已好轉，無需進行隨訪；余9例均進行了隨訪，其中8例隨訪至恢復，1例隨訪1次顯示癥狀持續，未進行后續隨訪。（3）報告：研究者在獲知SAE24h內均進行了上報，但上報回執缺失的問題在2010年前較為嚴重，2011年后申辦方、倫理委員會、藥監部門的回執情況好轉。2010年較嚴重的問題還體現在：試驗項目歸檔資料中無本院SAE報告的原件，只有復印件。（4）記錄：SAE基本均進行了源文件的記錄，但部分記錄內容存在缺失，如2010年前發生的SAE基本未對上報情況和后續隨訪情況進行記錄。

3.討論

2011年時值我院藥物臨床試驗機構復核準備階段，針對不良事件的監控實施，我院展開了全面的自查自糾以及全面整改工作，主要強化不良事件監控力度，完善監控措施。我院首次自建了不良事件監控質量標準。創建監控質量標準的原則如下：（1）遴選不良事件監控的關鍵要素：不良事件的處理、報告和記錄作為藥物臨床試驗不良事件管理的核心內容，被賦予較高的分值；不良事件的預防，一定程度上反映了臨床試驗安全監控的意識以及監控計劃的質量；不良事件的收集以及分析匯總，作為安全監控的細節部分，也被列入了本次監控質量標準中。（2）結合GCP、各種法律法規以及整改中的實戰經驗，充實并優化各要素的得分點，值得注意的是，實踐中發現的影響各要素質量的關鍵細節應納入得分點。（3）質量標準實行百分制；各關鍵要素及其得分點，根據其重要性賦予相應的分值。根據以上標準，對本院整改前后的不良事件監控質量進行了調研，結果顯示，整改成效顯著。現將整改前存在的問題以及整改措施總結如下：

3.1整改前集中存在的問題與本次調研結果一致，2011年以前集中存在的問題有：（1）項目中無啟動會培訓記錄，或啟動會培訓記錄中，未對藥物的性質、作用及安全性，尤其是試驗藥物預期的不良反應及處理原則進行培訓。（2）不良事件的收集中，常常遺漏異常有臨床意義的實驗檢查，部分原因在于方案未給出明確的實驗檢測值臨床意義判斷標準，或者研究者判斷時主觀專業性太強，而未遵循試驗方案。不良事件收集中常見的另一問題是，受試者在日記卡中記錄的訪視期間的不良事件經歷。研究者在下次訪視時，未與受試者一起回顧日志信息，并當場澄清任何不良事件的疑問。（3）SAE報告中，多例首次報告和總結報告一并上報，且結局為好轉者，獲知時間距離發生時間較長，存在SAE獲知的滯后性問題，主要原因在于研究者咨詢不夠到位或不夠細致，或者受試者理解或回答存在偏倚。另外，本院SAE報告表原件未留存在歸檔資料中，只有復印件，是SAE報告中另一個嚴重的問題。（4）不良事件的記錄是試驗實施中的薄弱環節，尤其是源文件的記錄。根據GCP規定，受試者在試驗過程中發生的所有不良事件，均應詳細記錄在原始資料中并轉抄至病例報告表中。而本院不良事件的源文件記錄內容不完整甚至完全缺失，反映了研究者對源文件記錄的不重視。需強調的是在臨床試驗中，沒有記錄等于沒有發生。源文件作為受試者情況的第一手資料，應原始、及時、完整和準確。不良事件的記錄內容，應包括試驗項目信息（試驗藥物信息、試驗方案、研究機構編號）、受試者鑒別信息（受試者隨機號、姓名縮寫、性別、與不良反應事件有關的病史、同期服用藥物情況）、事件診斷、事件描述、嚴重程度、關聯性、處理措施、事件結果，另外，SAE還要求記錄破盲情況、事件上報情況（上報時間、方式及對象）。研究者有責任清晰而完整地完成不良反應事件的描述。

3.2我院針對不良事件監控的整改措施針對不良事件監控方面存在的問題，我院特別加強了不良事件監控機制的建設并在實踐中不斷改進和完善。現將有關措施介紹如下：（1）完善規章制度：首先組織各專業科室完善及修訂本院不良事件處理的標準操作規程（SOP）。不良事件根據其嚴重性，可分為一般不良事件、重要不良事件和SAE。以上三種不同性質的不良事件，其處理、隨訪、報告及記錄的要求完全不同，因此，我院分別建立其相對應的SOP。另外，針對門診受試者和住院受試者的不同，又分別制定不同受試者的不同性質不良事件的處理SOP。這樣將不良事件的處理盡量細致化，加強SOP對研究者的臨床指導意義，確保在試驗過程中科學、準確、標準化地處理每一個不良事件。（2）建立應急預案，保障受試者安全：機構專門建立“防范和處理醫療中受試者損害及突發事件的預案”，成立專門的突發事件應急急救小組，協調組織搶救工作。SAE發生時，研究者根據病情實施處理，如受試者的損害超出本科室的救治能力時，應立即通知應急小組，啟動應急預案。同時，要求各專業科室根據科室特點，制定相應病種的搶救預案。（3）強化倫理審查力度，建立及完善相應的不良事件的跟蹤審查機制。（4）強化試驗前不良事件的預防措施：①要求申辦者在研究者手冊中提供該藥物的臨床前安全性研究資料；②要求試驗方案中對不良事件做出明確定義，并對其處理、隨訪、報告及記錄作出明確的規定，并說明不良事件嚴重程度的判斷標準，與試驗藥物關系的分類標準等，以指導研究者進行不良事件的監控。如果可能，應盡量給出相關的SOP，如緊急破盲SOP。③處理不良事件或SAE所產生的額外費用原則上由申辦者承擔，在合同中事先約定。④在啟動會中，對研究者進行臨床試驗方案和GCP法規的培訓和考核，保證研究者熟悉機構和專業組有關不良事件的報告和處理程序，了解藥物的性質、作用、療效及安全性，尤其是該藥物臨床前研究的有關資料、試驗藥物預期的不良反應類型及處理原則，為臨床試驗中可能出現的不良事件做好醫療準備。⑤項目啟動前，研究小組成員必須熟悉防范和處理醫療中受試者及突發事件預案的內容。⑥研究者、研究護士或倫理委員會的聯系方式應以知情同意書形式告知患者，以便需要時及時取得聯系。（5）機構辦公室作為負責保障安全性監控實施的重要部門，應加強監控力度：①機構強化項目準入制度，嚴控準入條件，做好試驗前立項材料的形式審查工作，尤其注意試驗藥物的藥檢報告、臨床前試驗數據以及申辦方的資質審核。②建立臨床試驗機構專用藥房，指定專人負責試驗藥物的管理，保障試驗藥物的接收、儲存、發放、回收等環節的試驗藥物安全性，同時，定期對試驗藥物進行效期管理以及盤庫管理，保障臨床試驗用藥的規范和安全。③機構辦公室質控員定期到科室核查不良事件及試驗藥物的情況，指導并協調解決存在的問題，對所涉及的研究者進行現場培訓，并根據發現問題調整質控頻率。④機構辦公室定期組織人員培訓，提高各有關部門的安全性意識，嚴格受試者的篩選，加強安全性信息的及時反饋和處理，盡量減少或避免嚴重不良事件的發生，使受試者的損害減少到最小范圍。（6）專業科室作為臨床試驗的一線，應強化監控力度：①指定專人負責應急醫療儀器設備和搶救藥品的儲備和管理，一般為護士長。②建立科室不良事件登記制度，以便追蹤對相關受試者的處理及隨訪情況。除SAE外，一般不良事件及重要不良事件均按季度匯總報告機構辦公室和倫理委員會。③指定專業科室質控員，協助完成本專業內不良事件的報告和協調處理工作，定期對不良事件的處理、隨訪、報告及記錄等進行質量控制，并將收集到的不良事件的信息及時向專業負責人報告。④對于SAE的發生，專業負責人應組織相關討論，明確SAE與試驗用藥的因果關系，以及其他在SAE處理中發現的問題。⑤圍繞質控中發現的問題，科室應定期開展不良事件和不良反應相關知識及SOP的學習，不斷強化安全監控意識。

4結語

近年來，隨著國家對藥物臨床試驗監管力度的加強，臨床試驗中研究者和申辦者對不良事件的監控意識也有所增強，監控措施不斷完善。但是，與發達國家相比我們在臨床試驗安全性監控方面還存在著較大的差距。現階段，加強臨床試驗機構對不良事件的監控作用，對于受試者安全性的保障顯得日益重要。同時還要充分依靠臨床試驗各部門的共同努力，不斷完善安全性監控體系，加強溝通和協調，才能提高臨床試驗的質量和水平，真正保障人民群眾用藥的安全和有效。

作者：張莉郭晉敏舒鶴趙穩華康長清單位：濟南軍區總醫院藥劑科