肝硬化腹水臨床試驗論文

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1資料與方法

1．1文獻納入標準

①中醫(yī)藥(含中西醫(yī)結(jié)合)治療肝硬化腹水的隨機對照臨床試驗;②研究中治療組的干預措施為中醫(yī)藥治療或中西醫(yī)結(jié)合治療，中醫(yī)藥治療包括中藥湯劑或中藥配方顆粒或中藥臍貼等各種劑型，對照組為單純西藥或單純中藥或中藥加西藥治療。

1．2文獻排除標準

①動物實驗研究;②理論研究;③綜述及摘要;④個案報道及經(jīng)驗介紹;⑤流行病學調(diào)查研究;⑥重復發(fā)表及一稿多投者，僅納入其中一篇。

1．3文獻檢索方法

以“Cirrhosis”，“Cirrhoses”，“Cirrhotic”，“Ascites”和“drugs，Chineseherbal”，“Medicine，Chinesetraditional”，“Medicine，ori-entaltraditional”，“TraditionalChinesemedicine”，“TraditionalChineseherbal”為主題詞或關(guān)鍵詞檢索國外數(shù)據(jù)庫，以“肝硬化腹水”、“中醫(yī)”、“中藥”、“中西醫(yī)結(jié)合”為主題詞或關(guān)鍵詞檢索國內(nèi)數(shù)據(jù)庫，如OvidMEDLINE(R)(1946～2014年)，EMBASE(1974～2014年)，AMED(1985～2014年)，TheCochraneCentralRegisterofControlledTrials(Issue12of12，December2014)，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(1978～2014年)，中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(1979～2014年)，萬方學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(1990～2014年)，重慶維普中文數(shù)據(jù)庫(1989～2014年)。

1．4質(zhì)量評價方法

按照循證醫(yī)學的評價原則和方法，參照《CochraneHandbookforSystematicReviewsofInterventions5．1．0》提供的評價RCT文獻質(zhì)量的指標，設(shè)計“中醫(yī)藥治療肝硬化腹水隨機對照臨床試驗質(zhì)量評價表”，內(nèi)容包括臨床科研設(shè)計的主要原則，如診斷標準、納入及排除標準、療效判定標準、樣本含量、對照情況、隨機序列的產(chǎn)生、隨機分配隱藏、盲法使用情況、組間均衡性、統(tǒng)計學方法、不良反應監(jiān)測、退出與隨訪(失訪)病例分析等方面。

1．5統(tǒng)計學方法

分別由兩名評價人員獨立地根據(jù)納入及排除標準篩選出符合研究的文獻，并根據(jù)“中醫(yī)藥治療肝硬化腹水隨機對照試驗質(zhì)量評價表”進行資料提取，并將數(shù)據(jù)錄入到Excel中。對納入數(shù)據(jù)進行一致性分析，對有異議的條目，經(jīng)第3名評價人員核對原文并討論，確定最后評價結(jié)果，采用Excel對錄入數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

2結(jié)果

2．1文獻篩選與納入情況

通過檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，共檢索到1828篇文獻，其中英文文獻23篇，中文文獻1805篇，去掉重復文獻后共878篇。再根據(jù)納入標準、排除標準進行篩選后，確定符合條件的560篇文獻納入研究，根據(jù)“中醫(yī)藥治療肝硬化腹水隨機對照試驗質(zhì)量評價表”進行資料提取和錄入。

2．2標準的選擇

納入的560篇文獻中，有488篇(87．14%)給出了診斷標準，547篇(97．68%)給出了療效評價標準，而對于納入標準和排除標準，則分別有154篇(27．50%)和182篇(32．50%)提及。

2．3試驗設(shè)計

2．3．1臨床試驗

樣本量估算560篇文獻均未提及樣本量的估算，研究樣本量在30例及以下的文獻有142篇(占研究文獻的25．36%)，大多數(shù)研究的樣本量處于31例～60例段，有342篇(占研究文獻的61．07%)，60例以上的研究則相對較少，僅有76篇(占13．57%)。

2．3．2臨床試驗對照的選擇

在納入研究的560篇文獻中，所有研究都選擇陽性藥物做對照。這可能與肝硬化腹水的病情性質(zhì)及醫(yī)學倫理有關(guān)，患者病情一般比較重，不及時治療容易進展或發(fā)生嚴重并發(fā)癥，因此不適合采取空白對照或安慰劑對照。

2．3．3臨床試驗

隨機序列的產(chǎn)生對于隨機序列的產(chǎn)生，大部分臨床試驗隨機方法不夠嚴格或未描述具體的隨機過程，參照Cochrane手冊中隨機序列的產(chǎn)生對于產(chǎn)生選擇偏倚風險的描述，本研究中的臨床試驗僅52篇使用了低偏倚風險的隨機方法，如隨機數(shù)字表法、抽簽等，有34篇使用了高偏倚風險的隨機方法，如根據(jù)就診的先后順序、單雙號等產(chǎn)生隨機序列。而大多數(shù)研究文獻(474篇，占84．64%)僅粗略說明研究為隨機分組，并未交待具體隨機方法。

2．3．4分配隱藏

對于隨機分配的隱藏，93．57%的研究文獻(524篇)未對分配隱藏的方法進行描述，故無從得知其偏倚風險，僅2篇研究文獻屬于低偏倚風險，34篇研究文獻容易發(fā)生隨機分配方案的提前暴露，存在高偏倚風險。

2．3．5盲法

對于研究者和受試者(患者)盲法的選擇，包括僅對于受試者(患者)的單盲，以及針對研究者和受試者雙方的雙盲。在本研究中，所納入試驗僅6篇文獻中報告使用了盲法，其中3篇單盲，3篇雙盲，其余554篇文獻中均未說明是否使用盲法。入選的所有試驗均未描述結(jié)局評價盲法。

2．3．6結(jié)局

數(shù)據(jù)完整性及選擇性報告結(jié)局本研究所納入試驗文獻均未描述缺失數(shù)據(jù)情況;因無從獲得試驗的計劃書或預先說明的結(jié)局，所有試驗均無法判斷是否存在選擇性報告結(jié)局的風險。

2．3．7納入文獻統(tǒng)計學方法

運用情況入選試驗文獻中有326篇(58．21%)描述了所使用的統(tǒng)計學方法，包括SPSS統(tǒng)計軟件的卡方檢驗、t檢驗、秩和檢驗等，其余234篇則未明確提及所用統(tǒng)計學方法。

2．3．8組間均衡性

研究納入的560篇試驗中92．50%(518篇)進行了組間均衡性的考慮，主要涉及性別、年齡、病程、病情等方面，也有部分試驗文獻(42篇)未提及組間均衡性。

2．3．9不良反應

監(jiān)測及隨訪/病例脫失情況納入的隨機對照試驗過程中總體上缺乏對于不良反應的監(jiān)測，僅8．57%(48篇)報道了不良反應的監(jiān)測情況。另外，只有13．04%(73篇)在文獻當中提到了隨訪或病例脫失情況，其余487篇文獻則均未提及。

3討論

中醫(yī)藥在治療肝硬化腹水方面確有療效，已有不少醫(yī)家對其進行了臨床研究，在國內(nèi)外報道的中醫(yī)藥治療肝硬化腹水的隨機對照臨床試驗數(shù)量較多，但本研究依據(jù)循證醫(yī)學隨機對照試驗質(zhì)量評價方法對這些臨床試驗進行質(zhì)量評價，發(fā)現(xiàn)目前已發(fā)表的隨機對照臨床試驗大多數(shù)質(zhì)量較低，存在諸多問題。首先，在試驗設(shè)計方面，隨機序列的產(chǎn)生缺乏規(guī)范性，采用嚴格隨機方法的試驗研究較少，并且缺乏對隨機分配的隱藏;對于盲法的實施太少，本研究所納入的試驗僅有6篇涉及對實施者和參與者的盲法，對于結(jié)局評價者的盲法，則均未涉及。在樣本量方面，沒有一篇試驗文獻中描述了樣本量的估算，小樣本量試驗居多。對于結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性也缺乏相應的描述。以上問題會導致試驗研究產(chǎn)生很高的偏倚風險，影響結(jié)果的準確性和可信度。此外，大多數(shù)研究缺乏對不良反應及脫失/隨訪情況的記錄。中醫(yī)藥的現(xiàn)代化需要遵循循證醫(yī)學的原則，然而只有高質(zhì)量的臨床研究才能夠被認可和推廣。針對目前中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化腹水隨機對照臨床試驗存在的問題，需要從以下幾方面加以改善。①在試驗設(shè)計方面，隨機序列的產(chǎn)生應嚴格按照完全隨機的方法，如采用隨機數(shù)字表、使用電子計算機或計算器生成隨機數(shù)字等隨機方法，降低選擇偏倚;②應做到隨機分配的隱藏，如中心隨機或密封信封法等，避免隨機分配方案的提前暴露;③對于盲法的實施，最好對于受試者、研究者及結(jié)局評價者均實施可靠的、不容易被打破的盲法，減少實施偏倚;④對于樣本量的選擇要提前估算，盡可能采用合理的樣本，減少誤差;⑤對于結(jié)局指標的報告要全面，避免產(chǎn)生報告偏倚，影響其他研究者對研究結(jié)果的判斷。同時，我們也應當關(guān)注藥物的毒副作用，加強試驗過程中不良反應的監(jiān)測，并且要提高患者的依從性，減少脫失，加強對患者的隨訪。隨機對照臨床試驗是屬于實施難度較大的研究，然而它是循證醫(yī)學中證據(jù)等級最高的試驗，尤其是多中心、大樣本、盲法的隨機對照試驗，對于指導科學研究及臨床有較大的意義，其準確性對于醫(yī)學的發(fā)展極為重要。因此所有科研及臨床工作者都應當加強循證醫(yī)學的學習，在試驗設(shè)計時即考慮到可能影響結(jié)局的偏倚風險，盡可能的予以避免。根據(jù)本研究結(jié)果，目前國內(nèi)外報道的中醫(yī)藥治療肝硬化腹水的隨機對照試驗數(shù)量較多，但質(zhì)量普遍偏低，一方面與試驗的設(shè)計與實施中的不足有關(guān)，另一方面與文章的報道不規(guī)范有關(guān)，因此在加強對試驗方案的設(shè)計與實施的同時，也應當重視試驗結(jié)果的報告，在文章發(fā)表時應當嚴格按照CONSORT聲明，全面提供試驗相關(guān)信息，增加研究結(jié)果的可靠性和可重復性。

作者：孫寧寧楊先照李瑩焦云濤劉蕊潔葉永安單位：北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院消化內(nèi)科