甲鈷胺片臨床醫學思考

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關鍵詞：甲鈷胺片；處方；正交設試驗計；溶出度

【摘要】目的篩選甲鈷胺片的最佳處方組成。方法以輔料中的微晶纖維素（MCC）、十二烷基硫酸鈉（SDS-Na）、羧甲淀粉鈉（CMS-Na）、微粉硅膠（SiliciiDoxydum）作為考察因素，每個因素取三個水平，用L9（34）正交表安排試驗，以甲鈷胺片的溶出度為主要考察指標，以片重差異作為參考指標，進行正交試驗［1］。結果輔料中影響甲鈷胺片溶出度的主要因素是十二烷基硫酸鈉，最佳處方組成為微晶纖維素（PH101）35g，十二烷基硫酸鈉4.0g，羧甲基淀粉鈉1.5g，微粉硅膠1.5g。結論采用該處方及工藝制得的甲鈷胺片溶出度較高，而且產品質量穩定，制備工藝簡單可行，適合工業化大生產。

【關鍵詞】甲鈷胺片；處方；正交設試驗計；溶出度

Studyonformulationandpreparationtechniqueofmecobalamintablets

【Abstract】ObjectiveToselecttheoptimumformulationtechniqueofmecobalamintablets.MethodsTheL9（34）orthogonaltableandfourfactors（dissolutionasmainfactor，weightdifferenceasreferencefactor）wereusedtoselectthebestformulationbytakingMCC（HP101）、SDS-Na、CMS-Naandsiliciidoxydumasthefourfactors，andthreelevelswereadoptedforeachfactors.ResultsTheexperimentalresultesindicatedSDS-Nawasthechieffactorofinfluencingdissolutionofmacobalamintablets.TheoptimumformulationwascomposedofMCC（HP101）35g，SDS-Na4.0g，CMS-Na1.5gandsiliciidoxydum1.5g.ConclusionTheoptimumformulationandpreparingtechniquearereliable.BecasuethequatilyofmacobalamintabletsaccordswithChinapharmacopoeiastandard.Thepreparingtechniquearesimpleandfeasible，itissuitableforindustrializedproduction.

【Keywords】macobalamintablet;formulation;orthogonalexperimentdesign;dissolution

甲鈷胺（Mecobalamin）片是日本衛材式會社研制的內源性輔酶維生素B12衍生物制劑，主要用于糖尿病性神經障礙、多發性神經炎等周圍神經病以及巨幼紅細胞貧血等疾病。甲鈷胺在多種病癥的治療中取得良好療效，越來越受到臨床醫生的重視，其前景相當廣闊。本試驗以溶出度為主要考察指標，以片重差異作為參考指標，采用正交設計試驗優化處方組成。

1儀器與試藥

1.1儀器Agilent1100高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）；流化床（德國GEA公司）；S250/40壓片機（德國KILIAN公司）；AG285電子天平（瑞士梅特勒-托利多公司）；ZRS-8G智能溶出儀（天津大學無線電廠）；BGB-150C包衣機（北京航空工業研究所）。

1.2試藥甲鈷胺對照品（中國藥品生物制品檢驗所）；微晶纖維素PH101（湖州展望）；羧甲基淀粉鈉（湖州展望）；微粉硅膠（湖州展望）；棕色歐巴代（上海卡樂康公司）。

2方法與結果

2.1正交試驗設計根據相關文獻并結合本公司多年的片劑生產實踐，確定了四種輔料作為四個因素，分別為微晶纖維素（A）、十二烷基硫酸鈉（B）、羧甲基淀粉鈉（C）、微粉硅膠（D）。每個因素各取三個水平，用L9（34）正交表安排試驗，以溶出度為主要指標，見表1。表1因素水平表（略）

2.2甲鈷胺片的制備按表1處方量將微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合40s，再加入處方量的甲鈷胺原料藥和十二烷基硫酸鈉，用50%乙醇溶液濕法制粒，送入烘房，60℃以下干燥結束后，過30目篩整粒，再加入處方量的微粉硅膠、硬脂酸鎂終混，即得甲鈷胺片的中間體顆粒。作中間體檢驗應符合中間體質量標準，確定片重并壓片；然后進行包衣。按相同方法制得9組不同的甲鈷胺片。

2.3溶出度測定法［2］照中國藥典2005年版二部附錄［2］XC溶出度測定第三法，避光操作，取本品，以水100ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經40min時，取溶液2ml，濾過，取續濾液作為供試品溶液。另取甲鈷胺對照品適量，加水溶解并稀釋制成每1ml約含5μg的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下的方法測定，取上述兩種溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算出每片的溶出量。限度為標示量的75%（溶出度測定結果見表2）。表2正交設計試驗結果（略）由表2的R值可知，四個輔料因素影響溶出度的程度由大到小依次為B＞A＞C＞D。

2.4方差分析見表3。表3方差分析表注：F0.05（2，3）=9.55由表3可知，B因素對甲鈷胺片的溶出度有顯著影響，D因素無顯著影響。結合極差（R）分析，確定最佳處方組成為A1B3C2D2。

2.5驗證性試驗確定最佳處方組成后，按照新處方生產了6批樣品，依法測定。結果批號為06020101、06020201、06020301、06020401、06020501、06020601的6批樣品的溶出度分別為92.5%、90.6%、92.2%、92.3%、93.1%、91.8%，平均為92.1%。可見，按篩選優化后的處方生產的產品溶出度較高，40min溶出度在90%以上。并且，產品質量穩定，其他各項指標均符合產品質量標準。同法測定市售進口甲鈷胺片的累計釋放百分率，將兩組數據進行統計分析，結果表明本試驗優選處方所測的容出效果較好，見圖1。圖1所制甲鈷胺片與市售進口的累積釋放百分率（略）

3討論

甲鈷胺為紅色或暗紅色粉末，見光易分解，在生產和檢驗的過程要避光操作。

十二烷基硫酸鈉是一種陰離子表面活性劑，具有較強的乳化作用，常用于一些難溶性藥物的增溶劑。正交試驗結果顯示，增溶劑十二烷基硫酸鈉對甲鈷胺片的溶出度有顯著影響，故在保證產品質量的前提下，應適量采用增溶劑。用正交試驗優選出的處方工藝制備的甲鈷胺片，溶出度較高，而且產品質量穩定，各項指標均符合要求。該制備工藝簡單易行，適合工業化大生產。

【參考文獻】

1方素瓊.甲磺酸多沙唑嗪片的處方工藝研究.廣東藥學院學報，2004，20（2）：115.

2國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）.北京：化學工業出版社，2005，