磁性微球的生物醫(yī)學(xué)進展

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1磁性微球的制備

磁性微球的制備方法較多,不同類型的磁性微球制備方法不同。大致可分為物理法和化學(xué)法。物理法有噴霧干燥、熱處理法和冷凍凝聚法?；瘜W(xué)法有乳液聚合法、懸浮聚合法、分散聚合法、自組裝法和生物合成法等。

1.1噴霧干燥法

噴霧干燥法是將磁流體分散在基體材料的溶液中,利用噴霧干燥制得磁性微球。王強斌等〔7〕將納米磁流體分散在聚丙烯腈的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中,混合均勻后進行噴霧,得到外形規(guī)整、粒徑分布較窄、磁含量約15%的聚丙烯腈磁性微球,得到的磁性微球可作為固定化酶的載體。

1.2熱處理法

熱處理法是將蛋白質(zhì)分散在磁流體中,在超聲激烈攪拌下加熱,使蛋白質(zhì)穩(wěn)定,可得到蛋白質(zhì)包覆的磁性微球。Jchatterjee等〔8〕采用此法得到了分散性良好的人血清白蛋白(HSA)磁性微球。將HSA加入到磁流體中,然后將混合液倒入棉子油中,先在低溫(4℃)下高速超聲攪拌,然后加熱到130℃,同時保持高速的攪拌,持續(xù)一定時間,然后冷卻洗滌。得到的磁性微球分散良好,穩(wěn)定性較化學(xué)交聯(lián)蛋白質(zhì)得到的磁性微球更好。

1.3冷凍凝聚法

冷凍凝聚法是將磁流體分散在基體材料中,再加入液體石蠟,攪拌。低溫冷卻后加入有機溶劑攪拌、過濾、洗滌可得到包覆Fe3O4的磁性微球。張勝〔9〕等利用冷凍法制備了包裹超微Fe3O4和平陽霉素的明膠磁性微球。此微球具有較好的靶向性和緩釋性。

1.4乳液聚合法

乳液聚合法是將磁流體分散在高分子單體中,加入乳化劑,高速攪拌剪切乳化。同時高分子單體在乳液滴中發(fā)生聚合反應(yīng),形成了磁性顆粒均勻分散的磁性高分子微球。謝鋼〔10〕采用乳液聚合法制備了PS(聚苯乙烯)/Fe3O4復(fù)合微球,并研究了不同的分散穩(wěn)定劑對所制備的復(fù)合磁性微球的影響。懸浮聚合和乳液聚合類似,將磁流體加入到高分子單體中,不加乳化劑的情況下,借助高速攪拌的作用將單體分散成小液滴,單體在小液滴中反應(yīng),得到磁性高分子微球。王勝林〔11〕等采用懸浮聚合法制備了聚苯乙烯磁性微球。將Fe3O4磁性粒子用一種復(fù)合分散劑進行表面處理后分散到苯乙烯中,從而形成苯乙烯磁流體,在磁流體中加入引發(fā)劑單體二乙烯基苯(DVB),然后將磁流體分散在水中,經(jīng)過高速剪切乳化,形成穩(wěn)定的微懸浮液,在穩(wěn)定的溫度下發(fā)生聚合反應(yīng)。最后過濾分離,得到包覆良好的磁性微球。乳液聚合與懸浮聚合法得到的磁性微球的粒徑不同,采用乳液聚合法可得到納米級的磁性微球,而懸浮聚合法得到的磁微球一般為微米級。乳液聚合法制備磁性微球過程中需加入乳化劑,因此,需要進行洗滌、熱處理等一些后續(xù)的處理。采用不同的聚合方法,可制備不同粒徑的磁性微球。邱廣亮〔12〕等采用分散聚合法制備了Fe3O4/P(St-CBA)復(fù)合磁性微球。采用分散聚合法,在磁流體存在下,以乙醇-水為分散介質(zhì),以聚乙二醇為分散劑和穩(wěn)定劑,進行苯乙烯(St)-馬來酸酐(CBA)-二乙烯基苯的三元共聚,合成出了粒徑比較均勻、磁響應(yīng)性較強的高分子磁性微球。

1.5自組裝法

ZhuYihua〔13〕通過在微球上連續(xù)的組裝Fe3O4納米顆粒和高分子電解質(zhì),得到了具有粒徑和組成可裁剪的磁性SiO2微球。層沉積的條件是當(dāng)Fe3O4和高分子電解質(zhì)所帶的電荷相反時,利用靜電吸引形成了多層組裝。由此形成了在SiO2微球上Fe3O4和高分子電解質(zhì)交替組裝的結(jié)構(gòu)。微球表面層數(shù)可通過層層吸附的方法控制,從而控制微球的大小。得到的微球表面包覆著均勻納米顆粒。這種尺寸大小可控的磁性微球具有廣闊的應(yīng)用。

1.6生物合成法

生物合成法是指自然界中的一種向磁微生物,這些生物在沿著地球磁力線移動時,在體內(nèi)合成生物膜包覆的磁性超微粒子。

2磁性微球的應(yīng)用

磁性高分子微球具有高分子微球的特性,可通過共聚、表面改性賦予其表面多種反應(yīng)性功能基團,如—COOH,—NH2,—OH,—COH等,與生物活性物質(zhì)的交聯(lián)吸附能力大。同時,又因微球內(nèi)部含有磁性粒子,具有超順磁性,可在外加磁場的作用下快速運動。因而,在生物醫(yī)學(xué)、細胞學(xué)和生物工程等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。

2.1固定化酶

固定化酶是指利用物理吸附或化學(xué)結(jié)合法將自由酶固定到載體上以提高酶的操作穩(wěn)定性和反復(fù)回收利用酶的技術(shù)〔14〕。磁性微球用于固定化酶利于固定化酶從反應(yīng)體系中分離和回收,操作簡便。同時利用外部的磁場可控制固定化的運動方式和方向,可替代傳統(tǒng)的機械攪拌,提高酶的催化效率。任廣智〔14〕等制備了用于固定化酶的磁性殼聚糖微球。首先用化學(xué)共沉淀法制備了磁流體,隨后在磁流體存在下進行殼聚糖和戊二醛的共聚反應(yīng)。該微球具有良好的磁響應(yīng)性,在外加磁場下可被快速的從溶液中分離出來。磁性纖維素微球和磁性聚2-羥乙烷甲基丙烯酸酯-乙烯基二甲基丙烯酸酯(HEMA-EDMA)微球上固定脫氧核糖核酸酶,此固定化酶可用于染色體和DNA質(zhì)粒的分解。BohuslavRittich〔15〕制備并研究了此固定化酶的特性。磁性纖維素微球的制備是在纖維膠中分散磁粉,通過纖維膠溶膠-凝膠的轉(zhuǎn)變制備。磁性聚(HEMA-EDMA)微球是通過分散聚合2-羥乙烷甲基丙烯酸酯(HE-MA)和乙烯基二甲基丙烯酸酯(EDMA),同時加入磁粉。在磁微球表面引入氯三嗪(Chlorotriazine),使脫氧核糖核酸酶能通過化學(xué)鍵固定在磁微球上。GuoZheng〔16〕等制備了聚聯(lián)乙烯苯-乙烯醋酸包裹納米尺寸的Fe3O4的磁性微球,得到的聚合物微球具有多孔結(jié)構(gòu)。在微球上固定脂肪酶,酶的固定速度快,載酶量大,脂肪酶與磁性微球之間結(jié)合緊密,固定化的脂肪酶活性高,熱穩(wěn)定性好,重復(fù)使用6次后,酶的活性仍能保留74%,表明固定化酶有較長的使用壽命。

2.2靶向藥物

靶向給藥,尤其是抗腫瘤靶向藥物是近年來國際上研究的一個熱點,良好的藥物靶向治療有助于增加病灶部位藥物濃度,減少藥物用量,降低不良反應(yīng),具有良好的應(yīng)用前景。UrsHaKfeli〔17〕在磁性微球上標(biāo)定β-放射錸(Re)-188,磁性載體是由金屬鐵和活性炭組成。由于磁性載體(MTC)能有效靶向到腫瘤部位,所以Re-MTC能集中對腫瘤部位輻射治療,減小了對周圍組織和器官的輻射。MuniyandySaravanan〔18〕制備了用于治療關(guān)節(jié)炎的二氯苯二磺酰鈉凝膠磁性微球。二氯苯二磺酰鈉是一種抗炎和止痛藥,能用來治療關(guān)節(jié)炎。由于生理半衰期短,需要持續(xù)頻繁的注射以維持其治療效果,需要緩釋以長期維持其濃度。同時這種藥物具有很強的副作用,如胃潰瘍、腸胃出血、過敏性反應(yīng)等。制備凝膠磁性微球靶向藥物到需要的部位,實驗表明此微球的藥物釋放超過18天,采用超聲波能加快藥物的釋放。

2.3細胞的分離

有效的細胞分離是臨床和免疫學(xué)的基本而重要的步驟。磁性微球在細胞分離中的應(yīng)用之一是血液中紅細胞的分離;另一種應(yīng)用是在臨床進行自身骨髓移植時用于清除骨髓中已轉(zhuǎn)移的癌細胞、異體骨髓移植時清除骨髓中的T細胞等。康繼超等〔19〕用物理吸附和化學(xué)鍵共價結(jié)合的方法,將抗人膀胱癌單克隆抗體連接到預(yù)先制備的聚苯乙烯磁性微球表面,構(gòu)建了能特異地與靶細胞結(jié)合并賦予其磁響應(yīng)性的免疫磁性微球(Immunomagneticmicrospheres,IMMS),用于從骨髓中分離癌細胞。實驗證明,所構(gòu)建的IMMS可有效地和靶細胞結(jié)合。用IMMS從動物骨髓中分離癌細胞的初步實驗表明,IMMS可有效清除癌細胞,而骨髓細胞僅有很少量的損失。JhunuChatterjee〔20〕用血凝素修飾聚苯乙烯磁微球和白蛋白微球,用于紅細胞的分離。用血凝素修飾聚苯乙烯微球和白蛋白微球后,其具有良好的結(jié)合紅細胞的能力。白蛋白微球與合成的聚合物微球相比較更具優(yōu)勢。因為經(jīng)白蛋白微球分離后的紅細胞能重新注射進入病人的體內(nèi)。

2.4診斷

磁性蛋白微球在醫(yī)學(xué)診斷中也具有廣泛的應(yīng)用,包括超聲檢查中作為回波對照劑,核磁共振成像對比增強等。SAvivi(Levi)〔21〕采用了高強度超聲法合成磁性蛋白質(zhì)微球。方法是用五羰基鐵或醋酸鐵、牛血清白蛋白(BSA)作反應(yīng)物,在水或癸烷的溶液中進行高強度的超聲振蕩,所制備的磁性微球由BSA包覆氧化鐵組成。不同化學(xué)組成的放射性微球近來已用于診斷和治療。磁性靶向放射性微球具有磁響應(yīng)性,能夠靶向到特定的部位。UrsO等〔22〕用放射性In標(biāo)定磁性靶向載體。采用(ABz-DOTA)作為螯合劑時,接著螯合銦與磁性微球鍵合,得到的放射磁微球在血漿中具有較好的穩(wěn)定性,表明In標(biāo)定的磁微球作為治療前的診斷工具能保證長期的觀察。由于磁性微球具有諸多優(yōu)異的性能,其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用越來越廣泛。然而對于磁性微球制備過程中的粒徑的控制、作為靶向載體的磁性微球進入人體后的穩(wěn)定性、鐵磁性物質(zhì)在人體內(nèi)的積累等問題仍需要進行深入的研究。