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抗腫瘤藥物種類很多,每一種藥物的藥理作用不同,不良反應也多種多樣,對體內不同的系統和器官造成了不同的影響,因而在臨床上有著不同的表現。明確抗腫瘤藥物常見的尤其是嚴重的不良反應,可以最大限度地減少其不良反應,更好地服務腫瘤患者。筆者結合臨床實踐,對我院臨床上常見的抗腫瘤藥物的不良反應分析歸納如下。
消化道反應:臨床主要表現為惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、便秘、胃炎等,嚴重時出現消化道出血,還有不同程度的肝損傷。臨床觀察表明,明顯致吐的首推順鉑,較強致吐的為環磷酰胺、阿霉素,氟尿嘧啶、甲氨蝶呤中度致吐,長春新堿致吐性相對最弱。見表1。
心血管系統反應:臨床主要表現為心肌缺血,出現心絞痛和心電圖改變、心律失常、非特異性ST-T異常,少數患者可以出現延遲性進行性心肌病變。蒽環類藥物心臟毒性反應較為突出,呈劑量累積性,經我院臨床統計,如阿霉素積蓄量超過600mg/m2時,心肌病發生率可達15%以上。目前推薦阿霉素累計總劑量不得超過500mg/m2。
呼吸系統反應:臨床主要表現有間質性肺炎、肺水腫、肺纖維化、急性呼吸衰竭等。急性型可發生在治療期間的任何劑量之間,初期發生干咳,X線檢查陰性,幾天到幾周X線顯示快速進行性改變,血氧值降低而需要給氧。慢性型主要與劑量有關,開始時患者出現干咳但不發熱,當X線顯示進行彌漫性浸潤性改變時,應進行肺活檢并停止治療。主要藥物有甲氨蝶呤等。
神經系統反應:臨床主要表現為外周神經癥狀如肢體麻木和感覺異常、可逆性末梢神經炎、腱反應消失、下肢無力。中樞神經癥狀包括短暫語言障礙、意識混亂、昏睡、很少驚厥和意識喪失。植物神經癥狀包括小腸麻痹引起的便秘、腹脹。
聽神經包括耳鳴、耳聾、頭暈等。引起神經系統毒性的常見藥物有長春新堿、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等。
泌尿系統反應:臨床主要變現為腎功能異常,腎小管損傷,血尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)升高或蛋白尿,甚至少尿、無尿,直至腎功能衰竭;還可發生尿頻、尿急、尿痛及血尿、膀胱纖維化。代表藥物為順鉑。
變態反應:臨床主要變現為皮疹、血管性水腫、低血壓、呼吸困難、過敏性休克等。常見藥物主要有平陽霉素等。
局部組織刺激反應:主要臨床表現為靜脈炎,靜滴時漏出血管外造成疼痛、引起局部皮膚組織潰瘍,甚至壞死。常見藥物主要有長春新堿、絲裂霉素、氟尿嘧啶等。
1 抑癌基因的概述
抑癌基因又稱抗癌基因,是指能夠抑制細胞癌基因活性的一類基因。癌基因、抑癌基因以及他們的表達產物最終導致腫瘤的產生。惡性腫瘤細胞由于細胞周期相關基因的改變而導致細胞周期發生異常,但區別于正常細胞的增殖仍依賴于癌細胞周期的完成。研究表明,癌細胞周期過程既有相對保守的基因,又有和正常細胞明顯迥異的基因參與。所以研究并全面揭示參與癌細胞周期的相關基因,對于深入認識癌增殖機理及制定治療策略具有特殊意義。
2 抗腫瘤藥物的反應
隨著人民生活水平的提高,廣大人民群眾越來越注重生存質量,而腫瘤患者提高生存質量的要求更為迫切。但是在腫瘤的治療過程中,由于絕大多數抗腫瘤藥物都具有不同程度的毒性,臨床使用中常常導致不同程度的藥物不良反應,可嚴重影響患者的生活質量,甚至中斷治療的進行,故醫生在治療過程中對毒副反應的防治非常重視。由于專科用藥的特殊性及使用抗腫瘤藥物品種的多樣性,如何對抗腫瘤藥物ADRS的發生率及發生規律進行系統觀察與分析,及時發現及正確合理的對癥處理,增強患者對化療的耐受性,保證治療順利進行,提高患者生存質量就顯得尤其重要。我們通過對使用抗腫瘤藥物過程中出現的ADRS進行集中調查與分析,并對相關數據進行統計學處理,為臨床用藥及預防可能出現的不良反應提供了參考依據。
消化道不良反應中的惡心嘔吐反應和造血系統不良反應中的骨髓抑制現象,藥物對不良反應影響是比較大的,鉑類藥物消化道不良反應比較嚴重而骨髓抑制較輕,紫衫醇類藥物骨髓抑制比較嚴重,消化道不良反應較輕。所以不同的藥物,不同的化學結構,不同的藥代學和藥效學,表現為不同的不良反應。在常用抗癌藥物中引起惡心、嘔吐發生率由高至低一般順序為順鉑、氟尿嗜陡、足葉乙貳、環磷酞胺、阿霉素、卡鉑等。(依次按發生嚴重程度的順序遞減)。
消化道不良反應等不良反應隨年齡的增大發生率增大,程度增強,可能因為隨年齡增大,特別是50歲以后胃粘膜萎縮,胃腺萎縮,胃腸平滑肌張力降低,胃腸血流量少,營養不良,內分泌功能改變,肝藥酶活性降低,藥物代謝慢等,導致老年人對抗腫瘤藥物耐受性大大降低,所以老年人不良反應明顯增加。而年齡70歲以后發生率又明顯降低,可能因為老年人70歲以后對化療藥物耐受性較好,對藥物毒性不敏感。所以50歲一70歲是抗腫瘤藥不良反應高發期。但是骨髓抑制不良反應隨年齡的增大發生率降低,這可能因為年齡越小,細胞生長越旺盛,對藥物毒性反應越敏感。故老年人在使用抗惡性腫瘤藥時,應充分預測不良反應的出現及表現,并盡量采用相應的輔助藥物和預防措施減少不良反應的出現。性別對不良反應影響不大,在消化道不良反應中,女性發生率略高于男性,在骨髓抑制不良反應中,男性略高于女性。治療惡心嘔吐最有效的藥物是輕色胺拮抗劑,對骨髓抑制最理想的藥物是重組人粒細胞刺激生長因子。
3 最基本的化療方案
要明確化療藥物的應用順序,不可隨意顛倒。要最大限度的發揮抗腫瘤藥物的治療作用,就要做到足量、足療程、不可隨意減少藥物用量,要進一步重視藥物代謝酶的表型及基因型,研究合理用藥、要做到盡可能個體化給藥。減少ADR發生率的有效辦法是有針對性的預防用藥、合理聯合用藥、注意提高機體免疫力、加強護理預防感染、克服心理疾病。加強醫院對藥物不良反應的重視,把抗腫瘤藥物不良反應作為一項具體的任務有本科室專人負責,把藥例作為病例的一部分,在病歷上能有個具置,也希望醫院能夠追蹤病人,及時反映不良反應具體細節,爭取最大限度監督和預防不良反應,達到藥物應用最合理化。根據調查,傳統的抗腫瘤藥物如烷化劑中的唆替呱、硝卡芥、環磷酞胺等,雖然抗癌效果好,但由于不良反應嚴重,在臨床上的使用受到一定的限制,而一些毒副作用小的植物成分藥、生物反應調節劑、靶向性高的新抗腫瘤藥以及防治毒副作用的輔助用藥受到臨床青睞,甚至輔助治療藥物費用所占比例超過抗腫瘤藥,提示應積極開發尋找高效低毒的抗腫瘤藥物以及價格低廉的抗腫瘤輔助用藥,以滿足臨床需求,降低治療費用,從而減輕腫瘤患者和國家的經濟負擔。提高患者的生存質量。可以預料21世紀高效低毒的抗腫瘤藥物將不斷上市。而對現有抗腫瘤藥物出現的不良反應進行研究,尋找其中的規律,做出安全性評價,指導臨床科學用藥,尤其是對使用細胞毒較重的抗腫瘤藥物,具有重要的現實意義。
作者簡介:
結合應用抗癌藥物總的準繩是:
1.從細胞增殖動力學動身停止設計
1.1將作用于不同時相的藥物合用,在多個環節上殺滅癌細胞。
大多數抗癌藥主要作用在DNA合成階段(S期),如烷化劑、抗代謝藥;一些抗癌藥作用于有絲團結階段(M期),如植物抗癌藥長春堿、紫杉醇等。將這兩類抗癌藥連用能有效治療多種癌癥。
1.2交替應用周期非特異性和周期特異性藥物。
1.2.1關于增長遲緩的實體瘤,由于G0期細胞較多,可先用細胞周期非特異性藥物(如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物等),殺滅增殖期及局部G0期細胞,這樣一方面可使瘤體減少,另一方面可驅動G0期細胞進入增殖周期,然后再用細胞周期特異性藥物(如抗代謝藥物、長春堿類藥物等)殺死之。
1.2.2關于增長快生長比率高的腫瘤,如急性白血病,則正好相反,應用周期特異性藥物先殺滅S期或M期的腫瘤細胞,然后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細胞。待G0期細胞進入周期后,可再反復上述療程。
2.從抗腫瘤藥物的抗瘤機制動身停止設計
不同作用機制的抗腫瘤藥合用,常常能加強療效。例如:烷化劑環磷酰胺或卡莫司汀與阻止DNA修復的甲胺蝶呤合用,常可產生協同作用。另外,將能干擾生物大分子合成中兩個相繼環節的兩種藥物合用,常有加強抗瘤作用的效果,如先用MTX減少5、10甲烯四氫葉酸后,6h內再用氟尿嘧啶阻斷脫氧胸苷酸合成,有明顯的協同抗瘤作用。
3.從減低藥物的毒性動身停止設計
骨髓抑止毒性是多數抗瘤藥物的主要毒性,結合應用一些骨髓抑止作用小的抗瘤藥,如潑尼松、長春新堿、博來霉素等,常常可起到進步療效降低毒性的作用。
4.從抗瘤譜動身停止設計
不同抗瘤藥物有同的抗瘤譜,經歷證明胃腸道癌宜用氟尿嘧啶,也可用塞替派、環磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來霉素、消卡芥、甲胺蝶呤。肉瘤可用環磷酰胺、順鉑、表柔比星等。
5.因抗腫瘤藥物不良反響的結合用藥
腫瘤藥物所致的不良反響較為常見,,為了預防或處置抗腫瘤藥的不良反響,下述各種結合用藥是必要的、有益的。
5.1消化道反響:惡心、嘔吐是抗腫瘤藥惹起的最常見的消化道反響,嚴重時可惹起水、電解質紊亂、消化道出血等病癥。目前在運用抗腫瘤藥物的同時,常結合運用不同治療指數的止吐藥物,如采用5-羥色胺拮抗劑或多巴胺拮抗劑并用,效果良好。
5.2抗腫瘤藥物能惹起不同水平的肝臟損傷,形成肝細胞功用障礙,如甲氨蝶呤、硫嘌呤、苯丁酸氮芥等;也可招致靜脈阻塞性肝病發作,如氮烯咪胺、新長春堿等。化療期間除應緊密監測肝功用外,還可同時給予保肝藥物以減輕抗腫瘤藥物對肝臟的損傷,如給予硫普羅寧、復原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、輔酶A、果糖二磷酸鈉、三磷酸腺苷、水飛薊素、聯苯雙酯、甘草酸二銨、復方甘草酸苷、復合維生素B等;化療合用聯苯雙酯可預防或治療中毒性肝炎。關于肝炎患者,特別是乙肝病毒(HBV)攜帶者和乙肝患者,化療同時應用IFN及拉米夫定可控制病毒的增殖,避免肝炎加重。
5.3骨髓抑止,白細胞特別是中性粒細胞計數減少是造血系統最為常見的不良反響,嚴重時可呈現感染、出血等并發癥,以至危及生命。現有抗腫瘤藥大多均有不同水平的骨髓毒性。因而,化療前、后應親密監測血象變化,并結合運用集落細胞刺激因子類藥物,降低發作化療相關的中性粒細胞減少癥(CIN)的風險,減輕CIN的水平,縮短CIN持續時間。同時可服用具有升白作用的藥物有鯊肝醇、利血生、小檗胺及腎上腺皮質激素等。
[關鍵詞] 抗腫瘤藥物;護士;職業損害;組織環境;護理管理
[中圖分號] R979.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210(2016)11(b)-0038-04
[Abstract] Anti-tumor drugs can exert suppressive and cytotoxic effect on both human tumor and normal tissues. With the rapid development and wide clinical application of anti-tumor drugs, the risk of the occupational contact with the drugs increases dramatically and the issues about drug-associated occupational hazard require more attention. Heretofore, we reviewed recent documents about the hazard and preventive strategies of the nurse occupational contact with the anti-tumor drug in order to better understand the risk of the drug contact and the necessity of the occupational protection. It would also help to establish and administrate a more timely and effective protective policies and strategies against anti-tumor drug contact in hopes of ensuring the group safety and health of the nurse population.
[Key words] Anti-tumor drugs; Nurse; Occupational damage; Tissue environment; Nursing management
從1940年后期抗腫瘤藥物問世以來,已有50多種抗腫瘤藥物用于癌癥治療,細胞毒性劑具有致突變、致癌及致畸作用[1]。接觸抗腫瘤藥物的護士通常可通過多途徑將藥物吸收進入體內,成為潛在的身體損害因素。我國目前80%的醫院未達標,導致接觸抗腫瘤藥物的護士長期暴露于抗腫瘤藥物的威脅中,多數醫院并沒有采取相關安全防護措施及教育,暴露結果嚴重,護士職業暴露的風險處于高危,對群體健康造成威脅[2]。現將近年來職業性接觸抗腫瘤藥物對護士的損害和防護研究現況綜述如下。
1 抗腫瘤藥物造成護士職業損害的原因
藥物可通過多途徑進入護士體內:①運輸配置抗腫瘤藥物過程中的針劑或安瓿瓶被撞碎、稀釋時人工振蕩使藥物在稀釋瓶內壓力增高及排氣不規范等導致藥液噴灑,形成含有毒性微粒的氣溶膠或氣霧,污染似乎看不見,但時常發生(>30%),其通過皮膚、口及呼吸道進入人體[3]。②在給予抗腫瘤藥物治療過程中,藥物靜脈推注前的排空氣體、針頭在推注時連接不緊、在輸液時藥物從輸液管道連接處外漏等,室內配藥空氣中所測的抗腫瘤藥物濃度是510 ng/m3,以上均可使藥物由呼吸道、皮膚吸收入體內[4]。③護理抗腫瘤藥物治療患者的護士接觸到抗腫瘤藥物治療患者的嘔吐物、汗液、尿液或被其污染的物品時,等于接觸到含有低濃度的抗腫瘤藥物[5]。
2 職業接觸抗腫瘤藥物護士的健康損害特點
2.1 臨床學特點表現為多系統損傷
抗腫瘤藥物威脅著配置和執行操作的護士健康,護士在直接接觸抗腫瘤藥物后會產生部分早期不良反應及急性反應癥狀。早期急性反應是一種機體自身的防御反應,常表現為疲勞、頭痛、脫發及焦慮等現象,變態反應、眼睛不適等刺激癥狀,嚴重者可導致組織壞死[6-7]。抗腫瘤藥物侵入人體后由肝臟代謝,經腎臟排出體外,因此常表現為黃疸、轉氨酶增高、血清肌肝、尿素氮升高或輕度蛋白尿等。抗腫瘤藥物還會引起心血管、神經系統、生殖系統、胃腸道的毒性反應[8-9]。對綜合醫院的418名腫瘤相關科室的護士健康狀況進行調查,研究結果示,接觸抗腫瘤藥物頻繁程度不同的護士自身健康狀況存在差異[10],主要表現在精神異常、外周淋巴細胞水平下降及妊娠異常方面。薛嵐等[11]在類似的抗腫瘤藥物接觸前瞻試驗研究中證實,接觸抗癌藥組護士的淋巴細胞DNA斷裂發生率明顯高于對照組(非接觸組),且DNA斷裂的程度與對照組比較,差異有統計學意義(P < 0.01),其研究結論是長期接觸抗癌藥的護士有潛在的淋巴細胞DNA損害危險。單細胞凝膠電泳法測定接觸抗腫瘤藥物護士血中的外周血淋巴細胞DNA損害的發生率及DNA損害的程度遠高于正常值[12]。通過抗腫瘤藥物對正常人體外培養淋巴細胞染色體的致畸變效應實驗研究,從細胞水平認識及證實其損害DNA、抑制RNA、蛋白質合成的遺傳毒性及致癌性[13-14]。染色體畸變分析和微核測定證實,接觸組的微核率、外周血淋巴細胞染色體損傷和異常淋巴細胞染色體畸變率明顯比對照組高,且染色體畸變率與工齡呈正相關[15]。
2.2 影響妊娠及胎兒發育
根據趙樹芬等[16]對京津地區五所醫院590名有生育史或已婚護士的715次妊娠進行的回顧性研究報告,證明護士在孕期職業接觸抗癌藥組,足月產率明顯比對照組低,而早產率、自然流產率及子代先天缺陷率明顯比對照組高,且子代先天缺陷率與接觸抗癌藥的頻次、劑量呈正相關。有研究對北京、天津、包頭24所公立醫院873名護士的1021次妊娠情況進行回顧性的群組調查,研究結果表明職業接觸抗癌藥可導致護士妊娠劇吐、妊娠貧血、自然流產、先天畸形等妊娠并發癥及不良妊娠結局的風險增加,其不良妊娠結局與接觸抗癌藥水平呈正相關[17-19]。
2.3 全面降低機體免疫功能
李茂蓮等[20]研究中,選擇接觸抗腫瘤藥物5種以上的護士為接觸組,無抗腫瘤藥物接觸史的健康志愿者為對照組,檢測兩組血常規和血清免疫球蛋白的變化,結果證實,接觸組的外周血白細胞數、粒細胞數、淋巴細胞數及血清免疫球蛋白IgG較正常對照組減少,免疫球蛋白IgA、IgM也有下降趨勢。究其原因,主要是護士在工作中缺乏防護意識或防護不當,抗腫瘤藥物長期多途徑進入人體內,從而導致一系列毒性反應,類同抗腫瘤治療時的毒副作用,如脫發、白細胞降低等。徐世杰等[21]、張連珍等[22]用染色體畸變試驗和胞質阻斷微核試驗來評價職業性接觸抗癌藥物導致的遺傳毒性風險程度,結果證實,接觸組護士的微核細胞率和染色體畸變率比正常對照組增高,且工齡與染色體畸變率相關,證實接觸劑量與染色體畸變率存在劑量反應關系。類似的研究檢測結果也顯示,長期接觸抗腫瘤藥物科室護理人員的實驗組與不接觸組比較,血清免疫球蛋白IgG、外周血白細胞數及淋巴細胞數含量明顯降低[23]。
3 職業防護現狀及對策
3.1 我國職業接觸抗腫瘤藥物的護士防護現狀
管理落后、防護設施配備不足是我國職業接觸抗腫瘤藥物防護的突出表現。調查結果示,國外在抗腫瘤藥物的職業防護研究方面比國內起步早,國內目前尚未建立統一的腫瘤專科護士培訓及資格認證機構[24]。鄧亞琴等[25]、劉瑞芝等[26]、周芳芳等[27]研究發現的問題:①領導對特殊職業損害相關問題的重視不足;②特殊崗位資金投入缺乏;③特殊職業防護管理系統不健全;④特殊安全防護用具方面指南有待完善;⑤化療防護設備匱乏等。其次是護士崗前及在崗培訓少,繼續教育缺乏動力。研究表明,護理培訓資料不足、培訓師資缺乏,職業中接觸抗腫瘤藥物的安全防護指引總量僅5.7%,二級醫院占7.9%,三級醫院占22.0%[28-29]。職業防護中普遍存在操作細節不到位,人為增加暴露風險的問題。
3.2 職業接觸抗腫瘤藥物的防護對策
3.2.1 正確管理引導、加強干預措施 研究表明,在工作崗位、工作經驗、分工類型、繼續教育和意識水平、護理操作之間有顯著差異,且呈正相P。因此,護士應接受抗腫瘤相關的繼續教育來提高依從安全條例的執行水平,從而降低抗腫瘤藥物潛在危害[30-31]。徐波等[32]研究結果表明,崗前培訓結合使用生物安全柜配制抗腫瘤藥物可很好地預防護士毒副作用的發生,這與提前進行干預模式設計密切相關,經過培訓和使用個人安全防護措施的護士尿液里未發現抗腫瘤藥物。同時做好全程污染水平監測,實驗證實,選擇氟尿嘧啶作為標準藥物,通過取樣法來監測其污染水平,被認為是有效評估預防污染和污染過程的方法[33]。
3.2.2 規范護士崗前及在崗培訓,加強防護意識 為了使護士減少認知誤區而導致僥幸心理,應當從主動和被動兩個方面加強學習接觸抗腫瘤藥物的相關知識,培養慎獨精神,促使其主動認識防護措施的重要性和緊迫性,積極、主動執行防護操作手冊,主動接受有針對性的培訓和健康教育。作為醫院和相關管理部門應予系統、完整的崗前及在崗培訓,必要時可通過開設專項護理學習班;請有關專家及防護專管員傳授抗腫瘤藥物用藥知識;糾正對防護用具使用僅了解不全的問題[34-35]。
3.2.3 強調和操作規章流程,注重防護細節 護士暴露在較為復雜、變動的多種類、多形式的接觸抗腫瘤藥物環境工作流程中,首先要求接觸抗腫瘤藥物的護士熟悉抗腫瘤藥物的防護措施,具有防護意識,操作謹慎,護士職業接觸抗腫瘤藥物在工作各環節均可造成職業暴露,多篇文獻分析總結對策如下[36-37]:①加強對藥物引發的自身不良反應無意識;②正確選擇或使用防護用具;③嚴格按規章流程執行操作;④正確處理意外事故;⑤不遵守規章制度。
3.2.4 正確選擇干預對象,建立護士體檢檔案 建議在臨床治療中接觸化療用藥3~6個月的護士都必須盡早建立個人健康體檢檔案,而且12個月內再次體檢一次,每次的存檔內容應包括以下項目:一般情況和職業性接觸化療藥物情況。一般情況指血液常規項目檢查及臨床體征的不良反應情況的檢查,如刺激性咳嗽、眼睛黏膜不適等癥狀;消化道癥狀;口腔炎、潰瘍癥狀;皮疹及皮膚反應;脫發、輕度頭痛以及月經紊亂癥狀等。職業性接觸化療藥物情況:接觸藥物種類、輸藥次數、配藥次數、處理化療藥物溢出次數和劑量、處理化療污染物及排泄物次數和劑量、使用防護用具情況、化療藥物使用管理情況、安全柜類型和保養情況等。
4 小結
綜上所述,需要我們更多了解抗腫瘤藥物對護士職業的危害因素及危害現狀,及時制訂有效的接觸抗腫瘤藥物防護干預對策,提高管理、認識水平,增進接觸抗腫瘤藥物防護的規范性和自覺性,才能提高接觸抗腫瘤藥物護士的健康水平,把職業損害程度降到最低。
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卡鉑(商品名伯而定,意大利施貴寶制藥)說明書配制指導項中指出,可用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖溶液進一步進行稀釋。建議有不同生產廠家的藥品使用時按各自的說明書要求溶解藥品。溶劑量選用不當:藥物治療要有適宜的劑量和藥物濃度,過低達不到有效治療濃度,過高導致刺激性和毒副作用增加。有些藥物通過最終的稀釋濃度規定了溶劑量,有些通過輸注時間的規定限定了溶劑量。依托泊苷注射液規定濃度不超過0.25g/L,因其苷是細胞周期特異性藥物,作用位點是拓撲異構酶Ⅱ。由于其與DNA拓撲異構酶Ⅱ的結合是可逆的,且主要作用于細胞周期總持續時間較長的S期,因此血藥濃度持續時間長短比峰濃度更重要,高峰濃度與嚴重的骨髓抑制不良反應有關。臨床一般劑量都在0.1g以上,故應該選擇的溶劑量也在500mL或以上。替尼泊苷注射液說明書中指出,將溶液用0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖稀釋成濃度分別為1,0.4,0.2和0.1g/L,而用其他任何方式稀釋本品,無論其他的任何稀釋劑或任何濃度,均有可能產生沉淀。吉西他濱溶液要求在30min輸入,間接地要求了溶劑量為100mL比較適宜。利妥昔單抗注射液要求藥物最終溶解成1g/L。其他如注射用表柔比星要求濃度不超過2g/L,否則增加對靜脈的刺激性。多西他賽注射液濃度不超過0.9g/L。給藥速度不當:不同的藥物由于化學性質、作用機理和藥物動力學不同,選擇不同的給藥時間對療效和毒副作用也有較大的影響。臨床上常見注射用吉西他濱選擇250mL或500mL溶劑量,說明書注意事項中警告吉西他濱靜脈滴注30min完成,已證明滴注藥物時間延長和增加用藥頻次可增加藥物的毒性,建議用100mL的0.9%氯化鈉注射液為宜。其他如依托泊苷、替尼泊苷要求輸注時間不少于30min,過快可引起血壓驟降、虛脫等危及生命的副作用;紫杉醇注射液要求靜脈滴注3h;多西他賽注射液要求輸注時間1h;培美曲塞二鈉、氟達拉濱注射液靜脈輸注時間不超過30min;長春瑞濱由于其刺激性較大,要求藥物溶解在125mL溶劑中快速滴入;而5-氟尿嘧啶注射液則要求盡量延長輸注時間來提高療效,故臨床大劑量使用時常用微量泵持續泵入化學治療。給藥劑量不當:藥物使用時至少應達到有效的劑量強度,否則療效達不到,副作用卻是存在的[4]。
臨床中有用奧沙利鉑50mg+5%葡萄糖溶液,靜脈滴注。從說明書中可知,其3周1次的療法推薦劑量為130mg/m2,2周1次的療法推薦劑量為85mg/m2。給藥順序不當:聯合化學治療用藥的順序和間隔是當前研究的重要課題之一,合理的給藥方法和用藥間隔是衡量綜合療效與副作用的利弊后安排的[4]。奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯合應用,前者必須先于后者應用,并且用5%葡萄糖溶液間隔兩藥,這是為避免奧沙利鉑化學性質改變析出沉淀。說明書中提到,奧沙利鉑禁止與含氯溶液以及堿性溶液以及含鋁容器接觸。紫杉醇與順鉑聯合應用,應先用紫杉醇后用順鉑,否則紫杉醇的骨髓抑制作用會加重。因順鉑可使紫杉醇的清除率降低1/3;而紫杉醇與長春地辛、長春瑞濱聯合應用時,應先用長春地辛和長春瑞濱,否則長春地辛、長春瑞濱的抗微管作用會受到抑制[4]。甲氨蝶呤與5-氟尿嘧啶聯合應用時,兩者同用或者先用5-氟尿嘧啶后用甲氨蝶呤,均可產生拮抗作用。如先用甲氨蝶呤,4~6h后再用5-氟尿嘧啶則可產生協同作用。不合理的輸液保管與使用:不合理的輸液保管和使用方式有導致藥效降低的潛在風險,嚴重的會導致毒副作用增加。如光照可加速藥物的氧化,對一些藥物可引起光化降解,影響藥物的質量,增加藥物的毒性[5]。順鉑溶液在配置中心成立前都是無避光措施而直接輸注的。但說明書中明確指出,順鉑在靜脈滴注時需避光輸注。在光照下順鉑溶液會發生光水合反應和光氧化反應,最終析出金屬鉑,這也是鉑族化合物的特征。而避光輸注可避免此情況的發生[6]。其他,如注射用長春新堿和注射用奈達鉑說明書中也明確指出,注入靜脈時避免日光直接照射。表柔比星用藥時應避光,靜脈避光滴注可明顯減輕不良反應[7]。大多數藥物在溶解后,如果不及時使用,可以放冰箱2~8℃度的條件下保存。但已配置的吉西他濱溶液不可再冷藏,以防結晶析出,溶液在室溫下可穩定24h。紫杉醇注射液在滴注時應采用非聚氯乙烯材料的輸液瓶和輸液器,并通過所連接的過濾器,過濾器的微孔膜應小于0.22μm。這是因為,紫杉醇制備過程中的表面活性劑聚氯乙烯蓖麻油能夠溶解聚氯乙烯輸液袋、輸液器中所含的增朔劑鄰苯二甲二辛酯(DEHP),而DEHP已被證實具有廣泛的毒性[8]。
發現問題及時與醫生、護士溝通,糾正了不合理用藥。為給臨床提供良好的藥學服務,藥師應不斷學習藥物知識,提高自身業務水平,鑒別藥物之間的相容性、配伍禁忌,提出科學的給藥時間和溶劑[9]。同時,也要給病區護士加強有特殊保管、使用等要求的藥品知識宣傳。而醫生在藥物使用中也要重視對藥物溶劑、濃度方面的要求。只有三者緊密配合,才能更好地提高抗腫瘤藥物應用的合理性與安全性。
作者:王麗春 單位:浙江省余姚市人民醫院藥劑科