抗腫瘤中藥

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抗腫瘤中藥范文第1篇

近年來有關(guān)黃芪的抗腫瘤作用研究較多,但對其抗腫瘤作用以及作用機(jī)制等方面的綜合性綜述較為罕見,因此,本文就黃芪的抗腫瘤作用研究近況及相關(guān)作用機(jī)制作一綜述,以期為其進(jìn)一步的研究和開發(fā)提供參考。

1 黃芪抗腫瘤活性成分

黃芪多糖(-Astragalus polysaccharide,APS)在免疫、抗腫瘤、保肝等方面具有重要的藥理作用。研究表明[3],應(yīng)用APS 2.5、5、10、20mg/kg肌肉注射的4組劑量對小鼠移植性腫瘤S-肝癌(Heps)均有明顯抑制作用。APS與IL-2聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高LAK對靶細(xì)胞的殺傷率,單用IL-2對靶細(xì)胞的殺傷率均為31%,而與APS聯(lián)合應(yīng)用對靶細(xì)胞的殺傷率可達(dá)峰值(P

2 黃芪抗腫瘤作用機(jī)制

近年來,國內(nèi)對黃芪抗腫瘤作用的研究較為活躍。目前認(rèn)為黃芪抗腫瘤作用機(jī)制有多個(gè)方面,包括增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、直接抑瘤作用、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡、抗腫瘤血管生成、影響機(jī)體的氨基酸代謝等。因此,黃芪在抗腫瘤治療時(shí)的應(yīng)用比較廣泛,常為輔助用藥[14-29]。

黃芪抗腫瘤作用主要集中在其含有的多糖類成分,其抗腫瘤作用主要表現(xiàn)在對免疫系統(tǒng)的作用。

2.1 對體液免疫的作用。

據(jù)報(bào)道[29-37],黃芪對正常機(jī)體的抗體生成功能有明顯促進(jìn)作用,可提高小鼠的血清IgG含量。臨床應(yīng)用黃芪及黃芪為主的復(fù)方治療觀察表明,可使脾虛患者的IgG水平升高,使慢性肝炎患者IgG由治療前高水平下降到正常范圍,并可使感冒易感者鼻腔分泌液中的分泌型免疫球蛋白(SlgA)含量升高。黃芪水提液可使肝炎患者的總補(bǔ)體和各補(bǔ)體含量升高。除多糖外,蛋白大分子、氨基酸、生物堿類均有促進(jìn)抗體生成作用。

2.2 對T細(xì)胞的影響。

據(jù)報(bào)道[29-37],中藥黃芪對阻塞性黃疽大鼠血中T細(xì)胞含量有明顯調(diào)節(jié)作用。建立阻塞性黃疽大鼠模型,腹腔注射黃芪(每日250mg/kg)兩周,測定血中T細(xì)胞表型CD3、CD4、CD8含量和IL-2水平,并與對照組比較。結(jié)果表明,膽總管接扎3周后大鼠血中T細(xì)胞表型含量均有明顯下降,其中CD4減少相對明顯,IL-2亦明顯下降。腹腔注射黃芪兩周可使大鼠CD3、CD4、CD8升高接近正常,糾正IL-2產(chǎn)生的受抑狀態(tài)。

3 抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展

近10年來,伴隨著藥學(xué)和生命科學(xué)研究的飛速進(jìn)展,惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)、血管生成以及細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用等各種基本過程正漸被闡明。以一些與腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶(蛋白酪氨酸激酶、芳香化酶、拓樸異構(gòu)酶Ⅰ等)作為藥物篩選靶點(diǎn),發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定靶位的高效、低毒、特異性強(qiáng)的新型抗腫瘤藥,即分子靶向藥(Moleculartargeteddrugs)和抗體靶向藥(Antibodytargeteddrugs),已成為當(dāng)今抗腫瘤藥研發(fā)的重要方向。

抗腫瘤中藥范文第2篇

用中醫(yī)治療腫瘤，挽救被病魔逼得走投無路的病人。金華艾克醫(yī)院的醫(yī)療特色決定了它明確的市場定位，更讓許多幾乎絕望的病人又有了生存的轉(zhuǎn)機(jī)。

艾克現(xiàn)象

一天100多人來抓藥

創(chuàng)建于1999年的金華艾克醫(yī)院不僅是浙江省建立最早的民營醫(yī)院，還是華東地區(qū)僅有的中醫(yī)抗腫瘤醫(yī)院。醫(yī)院現(xiàn)在的年門診量在3萬人以上，并在武漢開設(shè)了一家建筑面積達(dá)5000平方米的分院（武漢艾克中醫(yī)院），不久他們還要在杭州、上海落戶。

院長孫尚見從當(dāng)年磐安供銷社的中藥采購員起步，一直到現(xiàn)在擁有浙江省特色療法協(xié)作網(wǎng)理事、浙江省抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)委員會(huì)副會(huì)長、杭州市癌癥康復(fù)委員會(huì)名譽(yù)會(huì)長等多個(gè)頭銜，這里頭頗有些傳奇色彩。

今年5月起，孫尚見院長每周二都在杭州西湖區(qū)紅十字會(huì)醫(yī)院坐診。第一次來了40多位病人，實(shí)際抓藥的患者不到50%，更多的還在半信半疑地觀望。現(xiàn)在，每次來掛號(hào)的超過100人，孫醫(yī)生要帶上兩個(gè)助手幫忙抄處方、寫病歷才能看得完，而且看了病不拿藥的幾乎沒有。

孫尚見和他自成一派的中醫(yī)療法贏得了患者的信任，也獲得了業(yè)內(nèi)的肯定。浙江省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)會(huì)長、浙江省政協(xié)常委張承烈說：“腫瘤不是易治之癥，也不是不治之癥，而是難治之癥。像孫尚見這樣的醫(yī)生，治好了不少腫瘤病人，我們要充分肯定他。”

解讀艾克

中醫(yī)能夠治療腫瘤

艾克醫(yī)院和院長孫尚見的成功，必須要有一個(gè)基本的大前提，即從醫(yī)學(xué)原理上講，中醫(yī)能夠治療腫瘤。以此為科學(xué)基礎(chǔ)，艾克醫(yī)院又摸索出了一套獨(dú)特的療法。孫院長說，醫(yī)院已經(jīng)積累了肝腫瘤、肺腫瘤、胰腺腫瘤、腸腫瘤、乳腺腫瘤、白血病等各種腫瘤的驗(yàn)方（被證實(shí)有療效的經(jīng)驗(yàn)處方），幾乎每個(gè)病種都有一到兩個(gè)。

經(jīng)驗(yàn)加上創(chuàng)新，這應(yīng)該就是艾克醫(yī)院能夠越做越大的秘訣。

強(qiáng)調(diào)整體觀

西醫(yī)以原子論為基礎(chǔ)，認(rèn)為腫瘤是細(xì)胞的異常增生。中醫(yī)則傾向于將人看成一個(gè)有機(jī)的整體，認(rèn)為腫瘤的形成不僅僅是局部的有形腫塊，而是全身的氣血運(yùn)行受阻給排毒系統(tǒng)造成障礙，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)下降所致。因而在臨床上局部腫塊雖可切除得很干凈，手術(shù)很成功，可過半年、一年后又發(fā)生了腫塊復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移甚至擴(kuò)散的不良后果。

因此，跟所有中醫(yī)一樣，孫院長主張用整體觀念看待腫瘤，從解郁、軟堅(jiān)、破瘀、排毒的藥物中尋找治療腫瘤的有效藥物。他還將自己的心得寫成一本名為《中草藥治療癌癥的奧秘》的書，探討腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素和內(nèi)在聯(lián)系，中草藥治腫瘤的原則，中草藥對腫瘤的作用機(jī)理等。浙江省中醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)長、國家級名老中醫(yī)何任教授為該書作序并題寫書名。

用藥就像“打牌”

創(chuàng)辦醫(yī)院時(shí)，國內(nèi)用中醫(yī)方法來治療腫瘤的門診和醫(yī)院，孫院長都盡可能去深入了解和研究。醫(yī)院有一個(gè)主任醫(yī)師組成的專家組，專門研究別人的長處，結(jié)果發(fā)現(xiàn)扶正祛邪法、以毒攻毒法都各有優(yōu)點(diǎn)和局限。比如以毒攻毒法，見效是快，但復(fù)發(fā)也快，副作用比較大，試了一段時(shí)間后，孫院長就放棄了。

接診了十多萬病例后，艾克醫(yī)院終于形成了自己獨(dú)特的治療方法，用攻下敗毒、排毒法來驅(qū)除病人體內(nèi)的邪氣。藥還是那些藥，但孫院長認(rèn)為，這就像打牌一樣，要根據(jù)不同病人的不同情況，運(yùn)用醫(yī)生的智慧，合理搭配，布最好的局。

敢于闖

腫瘤有很多超出人們想象的東西，甚至是經(jīng)典的醫(yī)學(xué)書上都不曾提及的。艾克醫(yī)院在確保安全的前提下，該大膽用藥時(shí)毫不猶豫，也在不少領(lǐng)域起到了出其不意的效果。

比如肺腫瘤患者咳血，肝腫瘤患者消化道出血，如果僅僅用止血藥，就是止不住。因?yàn)槟[瘤出血大多屬于瘀血出血或血熱妄行出血，艾克醫(yī)院就大膽采用了活血止血、涼血止血的藥，所以血還是止住了。該院還在實(shí)踐中摸索出了通過治肺來治療肝硬化腹水、通過治肝來使白血病病人康復(fù)的經(jīng)驗(yàn)。

中藥消除腫塊

許多人認(rèn)為中醫(yī)只能在治療某些慢性病上有效，但孫院長認(rèn)為，中藥中的軟堅(jiān)藥和解郁藥對于促進(jìn)腫瘤的軟化以致消失大有幫助作用。軟堅(jiān)藥可以使腫塊變軟，它是以一種繩鋸木斷、慢慢消磨的作用方式，把腫塊變軟，變軟的腫塊經(jīng)過破瘀活血藥的破散作用易于把腫塊消散掉。

另外，腫瘤病人特別是肝癌、乳腺癌等與病人長期的精神抑郁、心情不暢有關(guān)，因?yàn)橛襞瓊危瑲鉁t導(dǎo)致血瘀，血瘀日久聚毒而成癌。所以，艾克醫(yī)院幾乎每個(gè)藥方中都有解郁藥物，并以此作為開啟腫瘤治療是否見效的一把鑰匙。

自創(chuàng)抗腫瘤藥物

在被譽(yù)為“中草藥之鄉(xiāng)”的浙江磐安縣，一種名為金絲吊葫蘆的中藥一直被當(dāng)?shù)厝丝醋魇窍刹荨５鼘ιL環(huán)境要求也非常苛刻，只在浙江、廣西、江西等省的一些山區(qū)有少量的分布。它必須生長在海拔700米的深山密林和懸崖峭壁的背陰面，上面要有散射光，旁邊要有細(xì)水滲出，下面要有樹葉覆蓋，常年氣溫保持在18℃左右。不要肥田沃土，不要施肥鋤草，一年只長一寸。

孫尚見院長從移栽野生金絲吊葫蘆開始，最終完成了人工仿天然綠色栽培的金絲吊葫蘆，并證明其功效與野生的金絲吊葫蘆相等。浙江艾克野生植物有限公司聯(lián)合香港艾克生物科技有限公司、浙江中醫(yī)學(xué)院共同研發(fā)成功的以金絲吊葫蘆為主要成分的金絲地甲膠囊也已經(jīng)問世。

2003年5月，上海生命科學(xué)研究院實(shí)驗(yàn)證實(shí)，金絲地甲對“抑制Lewis肺腫瘤細(xì)胞、SMMC-7721肝腫瘤細(xì)胞、HL-60人淋巴母細(xì)胞性白血病細(xì)胞、SCG一7901胃腫瘤細(xì)胞、HCT-116結(jié)腸腫瘤細(xì)胞生長的抑制有明顯效果。這個(gè)結(jié)論，和早些時(shí)候國家衛(wèi)生部、浙江省疾控中心的鑒定結(jié)果也能相互印證。

用地道的藥材

為了保證藥材的療效，艾克醫(yī)院建立了強(qiáng)大的采購網(wǎng)絡(luò)。處方中的鱉甲全部是從農(nóng)村一家一家收購來的野生鱉；用來寧心益胃的紫芝只用浙江、江蘇、江西這一帶的，福建以南的堅(jiān)決不用。

白花蛇舌草清熱解毒的效果比較好，正宗的產(chǎn)地就在浙江。艾克醫(yī)院有一支專門采集、收購、加工白花蛇舌草的隊(duì)伍，田埂邊、路邊的全部不要，只要山里面沒有污染的白花蛇舌草。孫院長說，浙江每年差不多2/3的野生白花蛇舌草是被他們收購的。醫(yī)院還總結(jié)了一套加工白花蛇舌草的獨(dú)特方法，白花蛇舌草飲片全部是綠色的，療效很好。還有清肝用的夏枯草。如果過早采集是青色的，藥性會(huì)過于寒涼；過遲采集，又變成黑色的，效果較差。只有紅色的夏枯草藥效才最好，但采集的合適季節(jié)只有半個(gè)月，艾克醫(yī)院的夏枯草則全都選用這個(gè)時(shí)候的。

艾克忠告

小心你的生活方式

無論醫(yī)學(xué)如何高明，得病總是一件不愉快的事。孫尚見院長治癌14年，他認(rèn)為精神因素（中醫(yī)稱為“七情內(nèi)傷”）、勞累過度（中醫(yī)稱為“過勞”）、不合理的飲食習(xí)慣（比如天天飲酒等），這三大因素是致病的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

抑郁容易得病

艾克醫(yī)院把解郁藥放入每個(gè)處方中，正是因?yàn)椴唤鉀Q精神上的因素，不消除情緒上的緊張，中草藥要挪動(dòng)、軟化甚至消除腫瘤都更不容易。解郁是切入點(diǎn)，治病要治本，治本要求“因”，而“因”就是來自人們的心理壓力。中醫(yī)認(rèn)為，血的運(yùn)行是靠氣的推動(dòng)，如果氣結(jié)、氣亂，就不能很好地推動(dòng)血的運(yùn)行，就會(huì)出現(xiàn)病理狀態(tài)：氣滯血瘀。這是誘發(fā)癌癥的原因之一。

不要吃得太精細(xì)

最新研究表明：約50%的癌癥與飲食因素有關(guān)，三分之一的癌癥都是人們“吃”出來的。主食吃得精細(xì)了，粗糧、雜糧等食入過少，缺乏纖維素，導(dǎo)致大腸癌發(fā)病率升高；高脂肪、高蛋白的攝入過多已成為乳腺癌、結(jié)直腸癌發(fā)病率上升的重要原因；約有75%的頭頸部癌是由飲酒和吸煙造成的；另外喜食偏硬、過熱、過燙、刺激性（烈酒、胡椒、醋、辣椒）食物及酸菜，可誘發(fā)食管癌；有暴飲暴食習(xí)慣、喜好甜食和油膩者是胰腺癌的高發(fā)人群。

學(xué)會(huì)自我減壓

中醫(yī)認(rèn)為，如果過度勞累、免疫力下降，邪氣就會(huì)入侵，從空氣吸入的、體內(nèi)殘留的毒就不能排出體外，毒聚日久即成癌癥。長期超負(fù)荷工作，漸漸積淀成一層又一層的潛在致病因素，致使許多人因勞累而疾病纏身。這種疲勞癥大都表現(xiàn)為：渾身乏力、睡眠不穩(wěn)、記憶力減退、經(jīng)常頭痛、腰酸背痛、食欲不振、視覺紊亂、關(guān)節(jié)疼痛等。但到醫(yī)院去檢查，卻又沒有明顯的病癥。可是這種“疲勞”是比較嚴(yán)重的隱疾，如果不用心采取一些有效的措施加以防范、改善，時(shí)間長了就會(huì)釀成大禍。因此，大家都要學(xué)會(huì)自我調(diào)節(jié)，適當(dāng)?shù)臅r(shí)候給自己減壓，保證身體健康才是根本。

是否具有癌癥性格

現(xiàn)代腫瘤學(xué)的研究證明，大多數(shù)腫瘤病人都有一種“癌癥性格”。心理學(xué)家設(shè)立了一個(gè)問題答詢表：

1.你感到很強(qiáng)的憤怒時(shí)，能否把它表達(dá)出來？

2.你是否不管什么事都盡可能把它做好，連怨言也沒有？

3.你是否認(rèn)為自己是個(gè)很好的人？

4.你是否在很多時(shí)候都覺得自己沒有價(jià)值？是不是常常感到孤獨(dú)、被別人排斥？

5.你是否正在全力做你想做的事？你滿意自己的社交關(guān)系嗎？你對于常常能發(fā)揮人的潛力相當(dāng)樂觀嗎？

6.如果現(xiàn)在有人告訴你，你只能再活6個(gè)月，你會(huì)不會(huì)把正在做的事情繼續(xù)下去？

7.如果有人告訴你，你的病已到了晚期，你會(huì)不會(huì)有某種解脫感？

抗腫瘤中藥范文第3篇

【摘要】 目的 探索中藥復(fù)方921粗提物抗腫瘤藥效的作用機(jī)理。方法 用大分子生物合成法、細(xì)胞周期法、Western Blot法，檢測中藥復(fù)方921粗提物在體外對人前列腺癌細(xì)胞PC-3M生長抑制作用。結(jié)果 中藥復(fù)方921粗提物對腫瘤細(xì)胞的DNA合成有抑制作用，經(jīng)72 h作用后能將細(xì)胞阻滯于S期，并能誘導(dǎo)S期相關(guān)蛋白CyclinA表達(dá)下調(diào)。結(jié)論 921方抗腫瘤作用的機(jī)理可能與抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成、誘導(dǎo)CyclinA蛋白表達(dá)下調(diào)并進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞周期S期阻滯有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 中藥復(fù)方921；抗腫瘤；機(jī)理研究

Key words：the extracts of prescription 921；anticancer activity；mechanism study

921方[1]由龍葵、豬苓、莪術(shù)、女貞子、王不留行、補(bǔ)骨脂組成。在前期的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其具有一定的體內(nèi)和體外抗腫瘤藥效[2]，且毒性較小。為進(jìn)一步了解其抗腫瘤作用機(jī)理，對其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 藥物

中藥復(fù)方921，將莪術(shù)提取揮發(fā)油，藥渣和豬苓、龍葵混合，水提并濃縮至稠膏；另取補(bǔ)骨脂、王不留行、女貞子用乙醇提取至稠膏；二者合并，混合、干燥、粉碎，制成顆粒，噴加入揮發(fā)油，密封包裝，于陰涼干燥處保存。

1.2 細(xì)胞株、試劑

前列腺癌PC-3M細(xì)胞株，北京大學(xué)泌尿外科研究所傳代保存；RPMI 1640培養(yǎng)基、胰酶，均為GIBCO產(chǎn)品；小牛血清，杭州四季青公司產(chǎn)品。3H-胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)、3H-尿嘧啶核苷(3H-UR)、3H-亮氨酸(3H-Leu)均為中國原子能研究院產(chǎn)品。麗春紅S(poncean S)、SDS Na(十二烷基磺酸鈉)、DTT、過硫酸胺(APS)、TEMED、聚丙烯酰胺(Acrylamide)、小牛血清白蛋白(BSA)、Tween 20均為美國Sigma公司產(chǎn)品。NP-40、考馬斯亮藍(lán)G250為FLUKA公司產(chǎn)品。考馬斯亮藍(lán)R-250，英國進(jìn)口分裝、中國醫(yī)藥公司北京采購供應(yīng)站供應(yīng)。Triton X-100由香港FARCO公司提供。苯甲基磺酰氟(Phenylmethyl Sulfonyl Fluoride，PMSF)為寶靈曼公司進(jìn)口產(chǎn)品。瓊脂糖(Agarose)為Promega公司產(chǎn)品。三羥甲基氨基甲烷(Tris)為Gibco公司進(jìn)口。

1.3 儀器

Beckman LS-9800型液閃計(jì)數(shù)儀。COULTER EPICS-XL型流式細(xì)胞光度儀、碘化丙啶(propidium iodide；PI)均為美國Sigma公司產(chǎn)品。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 DNA、RNA和蛋白質(zhì)等大分子生物合成檢測

取對數(shù)生長期的人前列腺癌細(xì)胞PC-3M，消化計(jì)數(shù)制成2×105/mL的細(xì)胞懸液，按每孔100 μL接種于96孔板，置于37 ℃、5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h。隨后，加入100 μL含不同濃度藥液和溶劑對照的培養(yǎng)基，同時(shí)設(shè)空白對照組(不加細(xì)胞)，每組平行3孔，置于培養(yǎng)箱繼續(xù)培養(yǎng)12、24 h。在終止作用前4 h，每孔加入3H-TdR、3H-UR和3H-Leu，終濃度為1 μCi/孔。4 h后吸出含同位素標(biāo)記的溶液，每孔加入0.25%胰酶60 μL，于37 ℃消化30 min。用自動(dòng)細(xì)胞收集器將每孔細(xì)胞分別收集于玻璃纖維膜上，蒸餾水沖洗20次，取出膜，置于紅外烤箱中80 ℃干烤15 min，剪下膜片，分別置于經(jīng)相應(yīng)標(biāo)記的液閃瓶中(內(nèi)裝4 mL閃爍劑、0.4%PPO和0.01%POPOP的二甲苯溶液)，暗處放置15 min后，用液閃計(jì)數(shù)儀測定每個(gè)樣品的cpm值。

2.2 細(xì)胞周期檢測方法

取處于對數(shù)生長期的PC-3M腫瘤細(xì)胞，制成濃度為3×105/100 mL培養(yǎng)瓶的細(xì)胞懸液。24 h后分成4組，分別為對照組和高、中、低(貯存母液稀釋度：1∶5、1∶10、1∶20)不同藥物劑量組。分別于加藥后24、48、72、96 h，收集貼壁和懸浮細(xì)胞，離心后用4 ℃預(yù)冷1×PBS洗滌，再離心，經(jīng)預(yù)冷1×PBS溶解后加入70%乙醇5mL固定過夜。離心去乙醇，用預(yù)冷1×PBS溶解，再次離心并溶解于0.5 mL Propidium iodide染液(PI 2 μg/mL，RNase 1 mg/mL，Glucose 1 mg/mL，PBS 1 mL)中。置于4 ℃暗處染色反應(yīng)1 h。隨后經(jīng)300目篩過濾后上樣，進(jìn)行流式細(xì)胞儀檢測。

2.3 Western Blot雜交分析蛋白表達(dá)方法

用921方稀釋液1∶5、1∶10、1∶20的不同濃度，分別作用于生長期細(xì)胞72 h，提取收集全部細(xì)胞，提取總蛋白，用G-250法測定蛋白含量，SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳分離蛋白，并用半干電轉(zhuǎn)法將蛋白轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜上，隨后用TTBS在4 ℃封閉非特異結(jié)合位點(diǎn)過夜，經(jīng)一抗孵育、漂洗，二抗孵育后，與Western顯色底物在室溫下反應(yīng)10 min，用BCIP/NBT顯色系統(tǒng)顯示(Promega)，數(shù)碼相機(jī)照相。

3 結(jié)果

3.1 對前列腺癌細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)等大分子生物合成的影響

921方對前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3M的DNA合成有抑制作用，并呈現(xiàn)出作用時(shí)間和作用劑量依賴性(見表1)，而對細(xì)胞的RNA和蛋白的合成則無顯著影響。921方對前列腺癌細(xì)胞的生長抑制作用可能與抑制細(xì)胞內(nèi)DNA等大分子的有效生物合成途徑有關(guān)。表1 921方對前列腺癌細(xì)胞PC-3M的DNA合成抑制率(略)

3.2 對前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3M細(xì)胞周期的影響

921方體外加藥，在不同稀釋度、不同作用時(shí)間時(shí)均體現(xiàn)出S期阻滯作用，并具有劑量依賴性的增加細(xì)胞S期比例，尤其經(jīng)921方1∶5稀釋度作用72 h后，甚至使得G2/M期細(xì)胞缺失，使得細(xì)胞完全阻滯在S期。這與前述的DNA合成抑制有一定聯(lián)系。以此推測，藥物可能通過影響S期中的某些重要功能分子而起到S期阻滯作用。結(jié)果見表2。表2 921方對體外PC-3M細(xì)胞周期分布的影響（略）

3.3 921方對S期相關(guān)蛋白CyclinA、CyclinB、p21、p27表達(dá)的影響

Western Blot分析表明，921方對CyclinA的蛋白表達(dá)有明顯的抑制性影響，并呈現(xiàn)出一定的量效關(guān)系，中劑量對p21蛋白的表達(dá)也有一定影響，但對p27和CyclinB則影響不大(見圖1)。結(jié)果顯示，藥物對前列腺癌細(xì)胞PC-3M的S期阻滯作用，可能通過誘導(dǎo)S期相關(guān)蛋白CyclinA的表達(dá)下調(diào)而起作用。

3 討論

921方抗腫瘤作用的機(jī)理可能與抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成、誘導(dǎo)CyclinA蛋白表達(dá)下調(diào)并進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞周期S期阻滯有關(guān)。細(xì)胞周期分為G1、S、G2、M共4個(gè)期，S期的主要特征是DNA的合成與復(fù)制，與S期相關(guān)的重要分子有許多，如DNA聚合酶、組蛋白、CyclinA、CyclinB、cdk1、cdk2、E2F、pRB、p27、p21、p107等，其中細(xì)胞周期蛋白和其激酶、抑酶常形成為一功能復(fù)合物，并發(fā)揮重要作用。CyclinA蛋白是一種細(xì)胞周期蛋白，在細(xì)胞進(jìn)入S期后表達(dá)顯著增高，并與cdk2和p27結(jié)合成復(fù)合物[3]，在S期中發(fā)揮重要作用。而在S-G2期轉(zhuǎn)換中，CyclinA則轉(zhuǎn)而與cdk1結(jié)合，并繼續(xù)發(fā)揮作用。大部分影響細(xì)胞周期的藥物都是通過影響細(xì)胞的CDKs或CIKs等蛋白激酶而起作用，而921方是通過何種途徑誘導(dǎo)CyclinA表達(dá)下調(diào)，尚有待深入。

參考文獻(xiàn)

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抗腫瘤中藥范文第4篇

根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，主要有兩大類抗腫瘤中藥：一類是細(xì)胞毒藥物，即對腫瘤細(xì)胞具有直接殺傷作用，主要含有天然抗腫瘤活性成分，可直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。第二類是具有免疫增強(qiáng)作用、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑樣作用的藥物，通過調(diào)節(jié)臟腑氣血陰陽的失衡，改善機(jī)體全身的病理狀態(tài)，增加機(jī)體自身的抗病力。有些中藥的某類成分屬于免疫促進(jìn)劑，攜帶特定信息，易被遭受腫瘤細(xì)胞作用的機(jī)體正常組織所識(shí)別，使受損的免疫功能恢復(fù)至正常水平。這些中藥通過作用于機(jī)體的調(diào)控物質(zhì)，相當(dāng)于中醫(yī)所說的陰陽二象，針對患者免疫功能狀態(tài)進(jìn)行均衡調(diào)適，達(dá)到抗腫瘤的目的[1]。運(yùn)用中醫(yī)藥進(jìn)行抗腫瘤研究須遵循中醫(yī)的整體觀念與辯證論治，在探討中醫(yī)藥抗腫瘤的具體規(guī)律時(shí)則須借助現(xiàn)代科技手段從微觀方面加以闡述。當(dāng)前，對中醫(yī)藥抗腫瘤作用的研究已經(jīng)發(fā)展到細(xì)胞水平、分子水平甚至基因水平，現(xiàn)將不同中藥的作用機(jī)制簡述如下。

1 對腫瘤細(xì)胞的作用

1.1 誘導(dǎo)細(xì)胞分化 腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化治療是腫瘤治療的研究熱點(diǎn)之一，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化作為一種潛在的治療方法已經(jīng)受到重視。丹參酮對人宮頸癌細(xì)胞株（ME180）具有較好的誘導(dǎo)分化作用，經(jīng)處理后細(xì)胞形態(tài)向良性分化、生長緩慢、集落形成率明顯降低，細(xì)胞RNA雜交發(fā)現(xiàn)c-myc、Ha-ras癌基因表達(dá)明顯降低[2]。端粒酶是一種特殊的逆轉(zhuǎn)錄酶，為RNA和蛋白質(zhì)的復(fù)合體，它可彌補(bǔ)染色體由于細(xì)胞分裂出現(xiàn)的末端進(jìn)行性縮短，使細(xì)胞無限增殖，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，故而，可將端粒酶視為腫瘤細(xì)胞增殖的指標(biāo)。苦參堿處理的人白血病細(xì)胞株K562，形態(tài)趨向紅細(xì)胞系分化，同時(shí)端粒酶活性明顯降低[3]。

1.2 促進(jìn)細(xì)胞凋亡 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡是許多中藥殺傷腫瘤細(xì)胞的重要途徑之一。許多抗腫瘤中藥對細(xì)胞周期有特異的阻斷作用，這種作用受多種基因精確又復(fù)雜的相互調(diào)控，最終通過這些基因表達(dá)的蛋白質(zhì)實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞增殖表型的直接調(diào)節(jié)[4～6]。大多數(shù)抗腫瘤中藥為細(xì)胞周期特異性藥物，主要?dú)幱谠鲋称诘募?xì)胞，特別是S期和M期細(xì)胞。還有的中藥通過抑制DNA合成過程中所需的DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶和DNA聚合酶活性，干擾DNA復(fù)制、抑制DNA合成，最終抑制腫瘤細(xì)胞生長。根據(jù)丹參酮抗腫瘤細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)結(jié)果[2]，丹參酮的抗腫瘤機(jī)制可能是抑制DNA聚合酶活性，阻止細(xì)胞進(jìn)入S期，從而抑制腫瘤生長。抗腫瘤方劑（當(dāng)歸補(bǔ)血湯：黃芪、當(dāng)歸等）能明顯誘導(dǎo)p53蛋白高度表達(dá)，當(dāng)p53蛋白表達(dá)量增高到一定程度后，可以經(jīng)過信息傳遞系統(tǒng)途徑使細(xì)胞周期阻滯于分裂期[7]。大蒜油可促進(jìn)人胃癌BGC-823細(xì)胞的抑癌基因p53表達(dá)，抑制細(xì)胞惡性增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[8]。羊藿苷能使凋亡相關(guān)基因bcl-2、c-myc表達(dá)下降[9]。As2O3對bcl-2基因的表達(dá)，無論從RNA水平還是蛋白質(zhì)水平都有下調(diào)作用，已被用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病[10]。這些發(fā)現(xiàn)為應(yīng)用促進(jìn)細(xì)胞凋亡中藥治療惡性腫瘤提供了有利的依據(jù)。

1.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路 機(jī)體內(nèi)任何化學(xué)物質(zhì)如激素、神經(jīng)介質(zhì)、生長因子以及各種藥物分子，都不能直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生效應(yīng)，而必須通過和細(xì)胞相關(guān)受體結(jié)合，經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換，把信息傳遞到靶部位產(chǎn)生作用。因此，從信號(hào)通路的角度研究中醫(yī)藥抗腫瘤機(jī)制，具有重要的理論意義和實(shí)際價(jià)值。黃姜素通過抑制蛋白質(zhì)激酶、酪氨酸激酶活性以及花生四烯酸代謝，阻礙細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，從而觸發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。某些中藥所含的槲皮素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制與蛋白激酶C（PKC）、cAMP等信號(hào)分子有關(guān)：PKC可拮抗糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞凋亡，槲皮素作為PKC的拮抗劑，能逆轉(zhuǎn)這種作用。許多實(shí)驗(yàn)和事實(shí)表明，信號(hào)系統(tǒng)的信息傳遞與調(diào)節(jié)很可能是中西藥對腫瘤細(xì)胞作用的共同物質(zhì)基礎(chǔ)之一[7]。

1.4 直接殺傷腫瘤細(xì)胞 許多中草藥及其有效成分可通過抑制細(xì)胞增殖的物質(zhì)基礎(chǔ)，如DNA、微管和其他相關(guān)性酶，影響腫瘤細(xì)胞分型以及蛋白質(zhì)合成，起到直接殺傷甚至殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。DNA引物酶——多聚酶α以復(fù)合體形式存在于細(xì)胞核中，其功能是完成引物的合成及延長，腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制十分活躍，此酶復(fù)合體的活性也明顯高于正常細(xì)胞。綠茶提取物可與DNA引物酶——多聚酶α復(fù)合體非競爭性結(jié)合，改變酶的空間構(gòu)象，減弱酶殺傷活性，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的[11]。大蒜油對人胃癌BGC-823細(xì)胞也有直接破壞、殺傷的作用[8]。

1.5 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥 腫瘤細(xì)胞對多種抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥性是造成腫瘤治療失敗的主要原因之一，而產(chǎn)生交叉耐藥的根本原因在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)含有多藥耐藥基因，其編碼的P-糖蛋白（Pgp）高表達(dá)是產(chǎn)生多藥耐藥（MDR）的主要機(jī)制。逆轉(zhuǎn)MDR已成為治療腫瘤的一個(gè)方向，也是個(gè)涵待解決的重要問題。在體外實(shí)驗(yàn)中有人從中藥制劑篩選出Ans-11、Fww-13、Tul-17三種中藥逆轉(zhuǎn)劑，都能明顯增強(qiáng)多藥耐藥細(xì)胞對抗腫瘤藥物的敏感性，有效逆轉(zhuǎn)Pgp高表達(dá)人卵巢腫瘤細(xì)胞SKVLB對長春花堿的耐藥性。由于鈣離子通道阻滯劑也具有逆轉(zhuǎn)多藥耐藥作用，它們能與P170蛋白結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度增高，起到抗腫瘤作用，因此推測中藥的抗多藥耐藥或許具有鈣離子通道阻滯劑樣作用[7]。

2 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能狀態(tài)

機(jī)體免疫系統(tǒng)具有限制腫瘤細(xì)胞生長的能力，通過改變宿主對腫瘤的生物反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞和體液免疫功能，在腫瘤治療中已經(jīng)受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。中藥對荷瘤機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用是較為重要的抗腫瘤機(jī)制之一。荷瘤狀態(tài)下，T細(xì)胞功能不全和受抑制使機(jī)體抗腫瘤能力下降，表現(xiàn)為T細(xì)胞數(shù)量減少、功能改變、T細(xì)胞亞群比例失調(diào)。隨著腫瘤生長，總T細(xì)胞和Th細(xì)胞進(jìn)行性下降、Th/Ts下降，其中Th細(xì)胞下降與腫瘤生長加速、擴(kuò)散相一致，Ts上升伴有腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散。有些補(bǔ)益類中藥能誘導(dǎo)細(xì)胞因子如IL-2、IFN-γ、TNF-α等釋放，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、調(diào)整T細(xì)胞亞群比例、提高NK、LAK細(xì)胞活性、提高CTL的攻擊力、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，使其更易遭到攻擊，并使之失去轉(zhuǎn)移能力而崩解。例如六味地黃湯能保護(hù)血紅蛋白、白細(xì)胞、血細(xì)胞板功能，保護(hù)NK細(xì)胞活性，增強(qiáng)T、B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，增強(qiáng)機(jī)體單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬功能，促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞的增殖能力，提高血中淋巴細(xì)胞數(shù)量等[12]；地黃多糖可拮抗腫瘤細(xì)胞對NK細(xì)胞活性的抑制作用，改善IL-2分泌，顯著提高CTL細(xì)胞活性，有效阻止CD4+T、CD8+T細(xì)胞比值上升，使具有殺傷功能的CD8+亞群處于優(yōu)勢地位，發(fā)揮對腫瘤的殺傷效應(yīng)[13]。

3 作用于腫瘤血管

腫瘤血管生長迅速、紊亂，且分布十分豐富，腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移都與血管生長關(guān)系密切，破壞腫瘤血管是抗腫瘤治療的重要內(nèi)容。紅素（從雷公藤根部分離出的一個(gè)生物活性單體）可對新生血管從多方面產(chǎn)生抑制作用；抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞形成血管的能力、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移等[14]。有的活血藥可阻止腫瘤區(qū)纖維蛋白原沉積，利于藥物或免疫活性物質(zhì)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，甚至可以直接使腫瘤細(xì)胞變性、壞死、改善腫瘤細(xì)胞乏氧狀態(tài)，增強(qiáng)其對放、化療的敏感性。虎杖、穿山甲可促進(jìn)纖溶、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)，使轉(zhuǎn)移灶內(nèi)新生毛細(xì)血管退化。國外關(guān)于抗腫瘤血管生成的研究已進(jìn)入分子水平，而中醫(yī)藥對腫瘤血管作用的研究還不夠深入[7]。

4 抗突變作用

致癌與致突變存在的密切關(guān)系，大多數(shù)致突變物質(zhì)都具有致癌作用，比如強(qiáng)氧化性自由基損害正常細(xì)胞、導(dǎo)致細(xì)胞突變，就是腫瘤發(fā)生的原因之一。固金片（人參、田七、絞股藍(lán)等藥材組成的復(fù)方制劑）能促使超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽、過氧化物酶活性提高，抑制自由基造成的損傷，發(fā)揮抗腫瘤作用。姜黃素自然產(chǎn)生的酚和抗氧化劑對不同致癌因子、致突變因子都有抑制作用，可以增強(qiáng)DNA的穩(wěn)定性，保護(hù)DNA免受氧化損傷[15]。

5 展望

中藥的抗腫瘤作用越來越得到國際社會(huì)的承認(rèn)，它的新進(jìn)展很多，而且作用機(jī)制還有很多有待于去發(fā)現(xiàn)、探索。在已發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥物中，中藥具有作用機(jī)制和化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特、時(shí)間持久、多靶點(diǎn)、多途徑、抗腫瘤譜廣、毒副作用輕等優(yōu)點(diǎn)，是多方向、多途徑、交叉發(fā)揮抗腫瘤作用等特點(diǎn)，對于提高腫瘤患者的治療成功率及改善腫瘤病人的生存質(zhì)量、延長生命方面都有顯著療效。中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是近年來國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一，這些研究一方面可以揭示中藥抗腫瘤的作用和機(jī)制，進(jìn)而尋找到新的更有效的抗腫瘤藥，提高惡性腫瘤的治愈率；另一方面也可以進(jìn)一步提示腫瘤的發(fā)生與發(fā)展的機(jī)制，進(jìn)而更有效地控制惡性腫瘤的發(fā)病率。然而，目前對中藥抗腫瘤作用研究得還不夠具體，對機(jī)制的闡明也欠深刻，應(yīng)用范圍還不明確，雖然對中藥及復(fù)方抗腫瘤作用在分子生物學(xué)水平上進(jìn)行了廣泛的研究，但應(yīng)該有計(jì)劃、有目的的與手術(shù)治療、放療、化療相結(jié)合，以期減少不良反應(yīng)，提高遠(yuǎn)期療效，使中藥及復(fù)方對腫瘤的預(yù)防和治療的某些方面發(fā)揮其獨(dú)特的優(yōu)勢。總之，中藥對腫瘤的治療具有巨大的潛力和不可替代的優(yōu)勢，隨著現(xiàn)代免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥抗腫瘤的作用機(jī)制會(huì)被進(jìn)一步揭示，我們應(yīng)該積極采用國內(nèi)外最有效的方法加深中藥抗腫瘤機(jī)制的基礎(chǔ)和臨床研究，為中醫(yī)藥抗腫瘤研究創(chuàng)造更可喜的成績。

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抗腫瘤中藥范文第5篇

惡性轉(zhuǎn)化是腫瘤發(fā)生的初始步驟。細(xì)胞發(fā)生惡變時(shí),細(xì)胞表面的整合素發(fā)生構(gòu)型或表達(dá)水平的改變,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),進(jìn)而影響細(xì)胞之間、細(xì)胞與ECM間的相互作用,并最終影響腫瘤細(xì)胞的生長、存活、分化及凋亡。原位增殖是腫瘤發(fā)展的前提條件。Fawzi Aoudjit等[1]發(fā)現(xiàn),整合素通過與ECM作用激活胞內(nèi)多條信號(hào)通路,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖,并引起化療耐藥性。腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位脫落、遷移至遠(yuǎn)部位的靶器官,整合素也起了不可忽略的作用。研究表明[2]:整合素使腫瘤細(xì)胞同質(zhì)性黏附下降,異質(zhì)性黏附增加。ECM是腫瘤侵襲的屏障,整合素可與MMP結(jié)合并正向調(diào)控MMP的表達(dá),直接破壞和降解ECM,從而為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移做充分準(zhǔn)備。整合素還可以與腫瘤細(xì)胞表面的細(xì)胞黏附分子如ICAM結(jié)合,有利于腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與血管的黏附[3]。腫瘤血管生成不僅為腫瘤生長提供養(yǎng)分,也為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供通道。內(nèi)皮細(xì)胞中的整合素αvβ3與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2 (vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)相互作用,共同促進(jìn)腫瘤血管新生[4]。另外,整合素還可與纖維粘連蛋白黏附,促進(jìn)細(xì)胞表達(dá)Bcl-2蛋白,從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[5]。

由上可見,整合素在腫瘤整個(gè)發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用,以整合素為靶點(diǎn)的藥物研究已成為腫瘤治療的熱點(diǎn)之一。當(dāng)前的整合素靶向抗腫瘤藥物按作用機(jī)制主要分為如下幾類:抗腫瘤生長類藥物、抗腫瘤轉(zhuǎn)移類藥物、抗血管生成類藥物。

1?抗腫瘤生長類整合素阻斷劑藥物

1.1?去整合素

去整合素(disintegrins)為一類源自于出血性蛇毒的抗黏附蛋白質(zhì)的總稱,因其可強(qiáng)力拮抗整合素而得名。關(guān)于去整合素功能的研究,國內(nèi)外已有的相關(guān)報(bào)道為:臺(tái)灣的rhodostomin和accutin、韓國的salmosin和saxatilin、美國的contortrostatin等,這幾種取自蛇毒的去整合素均有抑制血管新生、腫瘤轉(zhuǎn)移與抑制血小板聚集等功效。我國的研究人員從旅順白眉蝮蛇(Gloydius blomhoffi brevicaudus)中提取的去整合素Adinbitor可通過抑制Akt相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用而抑制SSMC7721細(xì)胞增殖和遷移,并促進(jìn)其凋亡[6]。盡管去整合素獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征理論上可以治療多種相關(guān)疾病,但從臨床治療考慮,還需要找到功能特異的去整合素。

1.2?Etaracizumab

Etaracizumab,又被稱為MEDI-522或Abegrin,由美國MedImmune公司研究開發(fā)。它是將鼠抗人整合素αvβ3單克隆抗體LM609進(jìn)行人源化而獲得。由于整合素αvβ3在某些惡性腫瘤中高表達(dá),如黑色素瘤、晚期神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腎細(xì)胞癌,臨床前體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果etaracizumab可通過直接抑制黑色素瘤生長和間接抑制血管新生起到良好的抑瘤效果。目前正在進(jìn)行etaracizumab治療高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[7]。Etaracizumab還能直接作用于腫瘤細(xì)胞并通過抑制破骨細(xì)胞的黏附影響受損的骨質(zhì)吸收,達(dá)到有效減少骨轉(zhuǎn)移的作用[8]。

1.3?Volociximab

Volociximab 是一種嵌合的單克隆抗體,由美國Biogen Idec公司研發(fā)。它能夠阻斷纖連蛋白與整合素α5β1的結(jié)合,直接抑制腫瘤細(xì)胞生長,也可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡間接起到腫瘤抑制效果。目前volociximab的安全性評價(jià)、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)均已完成,正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示,volociximab對晚期卵巢癌患者呈現(xiàn)良好的安全性和耐受性[9],對其治療多種實(shí)體瘤及與化藥聯(lián)用的效果的探索正在進(jìn)行中[10]。見表1。

2?抗腫瘤轉(zhuǎn)移類整合素阻斷劑藥物

2.1?S247

S247是含RGD序列的合成多肽。它是整合素αvβ3阻斷劑,目前正處于臨床前研究。BALB/c小鼠轉(zhuǎn)移模型顯示,S247可以抑制結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移,并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。體外實(shí)驗(yàn)顯示,S247可抑制HUVEC(人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞)生長和集落形成能力,并可抑制腫瘤細(xì)胞侵襲能力[11]。

2.2?PSK1404

PSK1404是整合素αvβ3的非肽性拮抗劑,它能通過抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收有效減少腫瘤骨轉(zhuǎn)移。由于MDA-MB-231細(xì)胞高表達(dá)整合素αvβ3,乳腺癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移模型中,PSK1404能有效抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移,并減少骨組織破壞和骨骼腫瘤負(fù)荷[12]。

2.3?CNTO95

CNTO95是完全人源化的且能夠識(shí)別多個(gè)αv整合素的單克隆抗體,它能阻斷整合素介導(dǎo)的細(xì)胞黏附和運(yùn)動(dòng)。體外研究表明CNTO95能通過降低細(xì)胞與vitronectin(玻連蛋白)的粘附能力抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲能力,人工乳腺癌轉(zhuǎn)移模型顯示CNTO95能顯著抑制MDA-MB-231細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移[13]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療晚期黑色素瘤也表現(xiàn)出良好的安全性[14]。

2.4?ATN-161

ATN-161是不含有RGD序列的整合素抑制多肽,它可以與多種整合素的β亞基結(jié)合,在多個(gè)臨床前研究模型中顯示出良好的抗腫瘤活性。體外試驗(yàn)顯示,ATN-161能抑制乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移。在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn),較其他單一療法,使用ATN-161與氟尿嘧啶(fluorouracil)聯(lián)合治療能明顯減少腫瘤負(fù)荷和肝轉(zhuǎn)移[8]。I期臨床試驗(yàn)中,ATN-161抗腫瘤效果、耐受性及安全性均良好。目前,ATN-161正處于Ⅱ期臨床研究階段[15]。見表2。

3?抗血管生成類整合素阻斷劑藥物

血管新生在腫瘤的發(fā)展尤其是轉(zhuǎn)移過程中至關(guān)重要,抗血管生成療法已成為腫瘤治療的熱點(diǎn)之一。血管生成類抑制劑特別是內(nèi)源性多肽,由于特異性強(qiáng)、安全性好、副作用小以及固相合成多肽技術(shù)的成熟而顯示出良好的應(yīng)用前景。

3.1?Cilengitide

Cilengitide(EMD121974)是環(huán)狀含RGD序列的五肽,由EMD/Merck KGaA公司研究開發(fā)[16]。它是整合素αvβ3和αvβ5抑制劑,臨床前實(shí)驗(yàn)證明可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。Ⅱ期臨床治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤顯示,無論是單一治療還是與其它方法結(jié)合,Cilengitide抗腫瘤效果顯著且安全性好。正在進(jìn)行的治療非小細(xì)胞肺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也表現(xiàn)出良好的安全性。Ⅲ期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中,但還未見數(shù)據(jù)報(bào)道。基于良好的藥效和安全性,Cilengitide必將得到廣泛的應(yīng)用。

3.2?Tumstatin

Tumstatin是來自Ⅳ型膠原的非膠原結(jié)構(gòu)域的28 kD的片段,它的作用靶點(diǎn)是整合素αvβ3。Tumstatin已被證明具有抗血管生成的活性,并且與貝伐單抗聯(lián)用比單獨(dú)使用時(shí),對人腎細(xì)胞癌移植瘤顯示出更好的抗腫瘤效果[17]。Tumstatin應(yīng)用于人喉鱗狀細(xì)胞癌也顯示出顯著的抗腫瘤效果,治療組腫瘤組織壞死增多,血管密度顯著降低[18]。目前,Tumstatin仍處于臨床前研究階段。

YSNS基序是Tumstatin中影響其生物活性的重要部分,YSNSG是在YSNS殘基加上β-轉(zhuǎn)角形成的穩(wěn)定環(huán)肽,作用靶點(diǎn)是整合素β1。它在體外可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞及黑色素瘤細(xì)胞黏附和遷移,體內(nèi)黑鼠黑色素瘤移植模型結(jié)果顯示YSNSG可抑制腫瘤生長和血管新生[19]。YSNSG比tumstatin分子量小,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且活性好,有著巨大的應(yīng)用前景。

3.3?Pentastatin

Pentastatin來源于Ⅳ型膠原,作用靶點(diǎn)是整合素αvβ3和αvβ1,能顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。裸鼠人乳腺癌和小細(xì)胞肺癌移植瘤模型結(jié)果也表明,Pentastatin可顯著抑制腫瘤生長,降低腫瘤血管密度 [20]。Pentastatin是利用生物信息學(xué)方法分析血管生成抑制劑的同源性序列,篩選候選化合物而得到[21]。

3.4?其他血管生成抑制劑

還有許多整合素阻斷劑處于臨床前研究階段,并具有廣闊的應(yīng)用前景。例如,含RGD的多肽HM-3和EDSM-Y,作用靶點(diǎn)為整合素αvβ3。含RGD-4C的多肽AP25,作用靶點(diǎn)為整合素αvβ3和α5β1。這三種多肽在體內(nèi)外試驗(yàn)中都表現(xiàn)出顯著的抗血管生成和抗腫瘤活性,且安全性好,毒副作用小。研究表明,這三種多肽均能顯著抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)的遷移和管狀結(jié)構(gòu)的形成,且能抑制大鼠動(dòng)脈環(huán)培養(yǎng)過程中毛細(xì)血管樣管狀結(jié)構(gòu)的形成和雞胚尿囊膜(CAM)的血管增生。在小鼠移植瘤模型中,它們均能有效抑制腫瘤生長,且與紫杉醇、順鉑等化療藥物相比細(xì)胞毒性明顯減小。免疫組織化學(xué)結(jié)果表明,治療組小鼠腫瘤組織出現(xiàn)大面積壞死,與對照組相比血管密度也明顯降低[22-23]。目前,HM-3已完成所有的臨床前研究,正在申報(bào)臨床研究;EDSM-Y和AP25的臨床前研究也在系統(tǒng)地進(jìn)行中。另外,將HM-3用不同分子量的聚乙二醇(PEG)修飾后得到的PEG修飾的HM-3,在保留其原有抗血管生成活性的基礎(chǔ)上大大延長了體內(nèi)半衰期,使其抗腫瘤效果得到了進(jìn)一步提高。相對于修飾前的HM-3,PEG(20k)-HM-3的體內(nèi)半衰期延長了40余倍[24-26]。見表3。

4?以整合素為靶點(diǎn)的其他抗腫瘤藥物及療法

4.1?化學(xué)藥物的靶向化

腫瘤化療雖然具有一定療效,但化學(xué)藥物細(xì)胞毒性大,易產(chǎn)生耐藥性,會(huì)引起腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,給腫瘤患者帶來極大的痛苦。某些抗腫瘤藥物偶聯(lián)上RGD肽,通過與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上的整合素αvβ3的特異性結(jié)合,達(dá)到腫瘤靶向給藥的目的,既減少了用藥量,也大大降低了副作用。Cao等[27]對偶聯(lián)上RGD的紫杉醇的研究表明,與紫杉醇相比,偶聯(lián)上RGD的紫杉醇也能顯著地抑制腫瘤細(xì)胞增殖,但副作用大大減小。

4.2?以整合素為靶點(diǎn)的中藥研究

許多活血化瘀中藥及其有效成分均具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用,如川芎嗪、丹參素和隱丹參酮等,它們都是通過靶向整合素來發(fā)揮作用的。這提示:以整合素為靶點(diǎn)結(jié)合新藥篩選技術(shù),對活血化瘀中藥進(jìn)行抗腫瘤體內(nèi)外活性篩選,有利于開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤中藥。開展以整合素為靶點(diǎn)的中藥研究,對豐富發(fā)展我國的中醫(yī)藥理論具有十分重要的意義[28]。

4.3?整合素介導(dǎo)的基因治療

從分子生物學(xué)的角度,惡性腫瘤的發(fā)生是某些基因突變使細(xì)胞生長失控所致,因此基因治療是腫瘤治療的最根本方法。將整合素作為基因治療的靶點(diǎn),針對整合素亞基設(shè)計(jì)特異性反義寡核苷酸降低腫瘤細(xì)胞相應(yīng)的整合素表達(dá),從而調(diào)節(jié)整合素介導(dǎo)的生物學(xué)作用,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。同時(shí),反義寡核苷酸還能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的化療敏感性。整合素介導(dǎo)的基因治療是近年來腫瘤治療的熱點(diǎn)之一。

4.4?整合素介導(dǎo)的其他治療

某些整合素在正常的內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)或者表達(dá)量少,在腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)明顯升高。因此,可將整合素作為腫瘤的特異性標(biāo)記物。將整合素配體與細(xì)胞毒素等連接后,可使細(xì)胞毒素直接靶向到腫瘤部位。用異基因的血管內(nèi)皮細(xì)胞疫苗打破機(jī)體對自身血管內(nèi)皮細(xì)胞的免疫耐受,誘導(dǎo)抗自身腫瘤血管的免疫反應(yīng),可破壞腫瘤新生血管,抑制腫瘤生長。可以設(shè)想將以上兩種方法結(jié)合,利用整合素配合疫苗,可誘導(dǎo)機(jī)體對自身腫瘤的主動(dòng)免疫應(yīng)答,發(fā)揮預(yù)防和抗腫瘤的雙重作用[29]。

5?結(jié)論

作為細(xì)胞間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的橋梁,整合素在血管生成和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化、生長、侵襲、轉(zhuǎn)移及凋亡過程中起重要作用,為治療腫瘤提供了新思路。本資料將整合素阻斷劑類抗腫瘤藥物分為抗腫瘤生長類藥物、抗腫瘤轉(zhuǎn)移類藥物、抗血管生成類藥物,只是按其主要作用機(jī)制簡單的劃分。事實(shí)上,一種整合素阻斷劑往往具有多方面的抗腫瘤作用,這也是以整合素為靶點(diǎn)進(jìn)行抗腫瘤治療的重要原因之一。