暗淡無光

前言：想要寫出一篇令人眼前一亮的文章嗎？我們特意為您整理了5篇暗淡無光范文，相信會為您的寫作帶來幫助，發現更多的寫作思路和靈感。

暗淡無光范文第1篇

我依然不相信你離開的事實，因為我知道，你還要履行承諾，娶我做你的新娘。

你還記得嗎？我們小時候的事。如果你不記得了，我一件一件講給你聽，好嗎？

我當時比你高好多，而且也比你有力，所以每次吃東西，我嘴上說平分，一人一半，實際上，我比你大好多。因為我比你厲害很多，所以你只是默默地吃著，默默的忍耐。

那是一年前你的生日，你拿著我小時候尿床的照片.我為了把那張照片搶回來，答應你把蛋糕分兩份，你的比我大。你上當了，把照片給我后，我把蛋糕切成一份大一份小，大的還是被我吃了。你當時臉蛋氣鼓鼓地，讓我想再逗你一次。

……

那是兩年前的夏末，我跟你說起我家旁邊的櫻花樹。那棵櫻花樹不會凋謝，四季都開放。

那一次，我帶你去看櫻花。我還沒想出贊美櫻花的詞，你就先爬上櫻花樹，摘下一片櫻花瓣，埋在了樹下的土里。我問你為什么，你笑而不語。同時，你又摘了好幾片櫻花瓣，讓我埋在土里。

第二天，你拿來了兩個透明色的首飾盒，一個是藍色，一個是粉色。又爬上櫻花樹，摘了許多花瓣，平均分成兩份，分別裝在兩個首飾盒里。然后拿兩把小小的鎖，把兩個首飾盒都鎖上了。又把那個粉色的首飾盒送給了我，說這是我們兩個之間的約定，之間的秘密。

……

還有一次，我們和父母去參加我阿姨的結婚典禮。當時，我看著阿姨身上穿著的婚紗，心里十分期盼，期盼自己也可以穿上這樣美麗的婚紗。你看出了我的期盼，對我說：“等長大后，我讓你穿上比這件還美的婚紗，做我的新娘，好不好？”我想到可以穿上比阿姨身上的更美的婚紗，高興地合不上嘴，一口答應了。

……

頓時，我的眼睛濕潤了。你不是說過要娶我做你的新娘嗎？怎么現在我傷心了你也不來安慰下？

你曾指著天空，問我：“你知道那片天空為什么這樣光彩奪目嗎？”我搖頭。你又繼續說：“因為有我們來點綴。”可是現在呢？你不在了……

曾經那片光彩奪目的天空……

早已變成……

暗淡無光范文第2篇

關鍵詞：半胱氨酸蛋白酶 組織蛋白酶K 量子力學/分子力學（QM/MM）

中圖分類號：R969.1 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2014）04（b）-0097-04

The Mechanism of Inhibition of Cysteine Protease

ZHAO Yunfei

（School of Life Science， Tsinghua University， Beijing）

Abstract： Cysteine protease is a vital enzyme for human metabolism and involved in a proteolysis reaction in human body. However， over-expressed cysteine proteases can cause serious diseases such as osteoporosis and breast cancer. Nitrile-based inhibitors are newly-discovered substrates as well as drugs which can inhibit cysteine proteases with high efficiency and low side-effects. However， the mechanism of inhibition remains unknown. This paper illustrates a novel computational calculation performed by quantum mechanics/molecular mechanics （QM/MM） to resolve this mechanism. We find a stepwise mechanism whereby the deprotonated anionic sulfur atom from cysteine of the active site of Cathepsin K attacks a nitrile containing substrate to form an intermediate structure， followed by a deprotonation reaction to form a lower energy product state structure， and therefore， this mechanism of inhibition of cysteine protease has been resolved.

Keywords： Cysteine protease Cathepsin K quantum mechanics/molecular mechanics （QM/MM）

1 概況

半胱氨酸酶作為六大酶類之一，廣泛存在于各種生物有機體內，如病毒、細菌、原生動物、植物和哺乳動物[1]，主要參與人體新陳代謝和蛋白質的水解。近年來，人類成功的從植物中提取出半胱氨酸酶作為藥物治療腸內蠕蟲的感染[2]。它對結籽期內植物的生長和人類骨骼的發育起著至關重要的作用。

半胱氨酸酶的蛋白質水解途徑如圖1所示。它的催化位點由一個帶硫基的半胱氨酸基團和一個組氨酸基團組成[3]。盡管蛋白質的水解過程是不可逆的，但在一些特定的條件下，蛋白質會通過一系列轉錄后的修飾，使得原先的不可逆變成可逆。

組織蛋白酶是半胱氨酸酶家族中的一類，可細分成組織蛋白酶B、C、F、H、K、L1、O、S、W和Z。組織蛋白酶K將作為半胱氨酸酸酶的代表被本文所研究，因為其主要參與了人體的骨吸收作用[4]并首次發現于兔子的破骨細胞中，且同樣大量產生于人體的破骨細胞。過程如圖2所示。

組織蛋白酶K的功能在于通過水解人體膠原蛋白和彈性蛋白達到骨質破壞的作用，此功能在人體骨骼生長時起著至關重要的作用。組織蛋白酶K的缺失會導致骨質的脆性增大，病人容易患致密性成骨不全癥[5]。相反，過量的產生組織蛋白酶K會侵蝕骨基質蛋白，如骨橋蛋白、骨粘連蛋白、膠原蛋白I和II，導致骨關節炎和骨質疏松[6]。同時，過量的組織蛋白酶K會大大增加得乳腺癌的風險，并因此血液中組織蛋白酶K濃度的檢測已作為診斷乳腺癌的重要指標之一，因為破骨細胞對膠原蛋白的破壞有助于癌細胞的增長和擴散[7]且乳腺癌細胞也能夠大量產生過量的組織蛋白酶K。

2 理論與模型

以前的化學家利用塑料制的棍子來為自己搭建化學分子式的3D模型。如今我們利用基于經典物理學和量子力學原理的軟件來設計最優化的分子結構模型，例如一個化學分子中鍵與鍵之間的夾角，以及原子與原子之間的距離，都可以通過計算使得分子的空間結構最優化（分子結構式能量最低）。計算機模型的介入對于我們研究反應速度極快的酶反應過程中的不穩定中間體和過度狀態帶來巨大的幫助，因為到目前為止，對于酶反應過程中的中間體的分子3D結構，在實驗室條件下還無法觀測。

分子力學（MM）是基于經典物理學的理論，用于闡述分子結構式的空間結構和分子勢能的計算。在MM的計算原理中，因為它忽略了分子系統中電子和原子核之間的相互作用，所以它不能夠用于計算化學反應中有鍵與鍵的斷裂或形成的分子勢能。但是它仍然可以精確的計算出大分子量（由上千原子組成）的分子結構式。

量子力學（QM）相對于分子力學而言，它更側重于計算出電子和原子核之間的相互作用力。量子力學/分子力學（QM/MM）的計算方法則可以精確的計算出酶分子在反應過程中任意階段的分子勢能的變化。因為它將酶分子的勢能分開單獨計算，活性催化位點（反應過程中包含大量分子鍵的斷裂和形成，原子數量一般在60個左右）利用QM來計算，而其余惰性分子區域（包括包裹在酶分子周圍的水分子）則采用MM計算方法。

目前，半胱氨酸抑制劑主要可分為羰基類化合物、腈基類化合物和其它與半胱氨酸酶非共價結合類抑制物。半胱氨酸酶抑制劑的發展史可以被認為是與半胱氨酸酶的不可逆結合到可逆結合。盡管非共價結合抑制物已經被廣泛發現，但大多數都屬于多肽大分子化合物，由于它們的大分子量和大體積以至于它們的抑制效果非常不好。不可逆結合類抑制物曾在過去一段時間內非常流行，因為此類化合物具有極強的靶向型并被多篇研究報道以及市場化。然而近期我們發現此類藥物在長期服用的情況下會導致免疫性和抗原性的并發癥。所以，研究人員越來越傾向于研究新型的小分子可逆抑制型化合物。

腈基類化合物作為小分子、共價結合類抑制劑具有極為優越的高效、低毒效果受到人們青睞，但其抑制機理從未被揭示。本研究將利用計算機模型計算的方法，證實我們假設的腈基類化合物的抑制機理的可行性（圖3所示）。

3 結論

我們通過對腈基類化合物與組織蛋白酶K的結合物系統進行結構優化后，得到的產物結構（QM部分）如圖4所示；能量掃描結構圖像如圖5所示。

通過對圖5所得到的結構能量掃描圖的分析，其符合生化反應的能量變化規律。且我們通過QM/MM計算方式，系統成功的得到我們想要的最優化的系統反應中間態。充分證明了我們設想的腈基類化合物的抑制機理的可行性（圖3）。其中我們設計的新型腈基類抑制底物具有臨床研究價值。

4 實驗部分

首先，我們使用Gaussian View軟件去設計最初的一種腈基類抑制化合物，再通過UB3LYP（6-31G）計算程序對化合物分子結構進行優化，優化前后的分子空間結構如圖6所示。我們發現優化后的分子能量（kcal mol-1）比優化前低（ΔE= -1838.6），說明優化后的結構比優化前穩定的多。

其次，我們從PDB文件（1U9V）中刪除原先的抑制分子IHE，利用Chimera軟件將新設計的化合物底物插入到原先IHE分子的位置，堵住組織蛋白酶K的催化位點（由CYS 25和HIS 162組成）（圖7）。基于QM/MM的理論，利用Multilayer Onion Model計算方法我們將CYS 25中的硫原子設為中心點，與之長度為8 Angstroms的空間內包含的所有原子設定為QM區域，共有底物、HIS 162、CYS 25、ALA 163、GLY 64和GLY 65包含在QM區域內。其余都設定為MM區域（包含3160個原子）。用程序UB3LYP（6-31G）優化QM區域。用程序UFF優化MM區域。再利用CHARMM軟件向最新優化后的PDB文件中加入水分子，將整個體系包含在直徑為60 Angstroms的水球內，如圖8所示。

最后，我們將加入水分子后的大系統通過之前同樣的Multilayer Onion Model計算方法將系統結構優化，得到最終的能量最低的產物狀態（C），隨后我們依照圖3的反應式往回通過掃描式計算的方法得到中間態的產物結構。首先，我們切斷帶有腈基集團底物上的N-H鍵，并同時縮小H 3248和與之相鄰的組氨酸集團（HIS 162）的N 2361之間的距離，通過輸入指令：

3248 2361 S 10 -0.05

表明我們人為通過10個反應步驟（步步使用Multilayer Onion Model計算方法進行系統優化）縮小H 3248和N 2361的距離，每一步的縮小距離是0.05 angstroms。我們得到掃描式計算中能量最高點的系統結構（TSB）和能量最低點的系統結構（B）。所有原子的數值標記都根據原始GJF文件。

我們隨之將系統結構B依照圖三的反應式繼續往回通過同樣的掃描計算式方法，首先切斷中間底物（腈基化合物）的C-S鍵，并同時增大S 367與之相鄰的半胱氨酸基團（CYS 25）的C 3249之間的距離，通過輸入指令：

3249 367 S 10 0.1

表明我們人為通過10個反應步驟（步步使用Multilayer Onion Model計算方法進行系統優化）增加S 367和C 3249的距離，每一步的增加距離是0.1 angstroms。

最終，我們從結合物C逆計算得到產物A、TSA、B、TSB的結構如圖9所示。

參考文獻

[1] Barrett， A. In Proteinase Inhibitors； Barrett， A.， Salvesen， G.， Eds.； Elsevier： Amsterdam， 1986-3-22.

[2] Sharma， A.； Padwal-Desai， S.； Ninjoor， V. Biochem. Biophys.， Res. Commun. 1989， 159， 464-471.Scottk. Thompson， Stacie M. Halbert， Mary J. Bossard[J].Proc， Natl. Acad， Sci， USA， 1997，94：14249-14254.

[3]Garnero P， Sornary-Rendu E， Chapuy MC， Delmas PD. J. Bone Miner Res. 1996； 11： 337-49.Andrew D. Morley， Peter W. Kenny[J].Bioorg. Med. Chem. Lett.，2009，19：1658-1661.

[4] Le Gall C， Bellahcene A， Bonnelve E， Cancer Res[J].2007，67（20）： 9894-902.

[5] Jiaqiang Cai，Craig Jamieson， Jennifer Moir，et al.Cathepsin K inhibitors，2000-2004，Expert. Opin.Ther[J].2005，15（1）：33-48.

暗淡無光范文第3篇

一切都那么暗淡

像失去了色彩

只有單調的黑

可當你迎面而來

所經之處都那么亮

像畫家的調色盤

給人彩色的美

只因你的到來

暗淡無光的黑夜——

那么明亮

星星點綴的夜幕

使人在里面徜徉

街上的燈紅酒綠

像無夜城般

?。∫估锏墓?/p>

你在黑暗中那么突兀

有那么和諧的——

暗淡無光范文第4篇

2、出頭之日：出頭：擺脫困境等。指從困厄、冤屈、壓抑的處境中擺脫出來的日子。

3、妨功害能：壓抑陷害有功有能的人。

4、愁云慘淡：慘淡：暗淡。原指陰沉沉的云層遮得天色暗淡無光。也用以形容使人感到憂愁、壓抑的景象或氣氛。

5、吐氣揚眉：形容受壓抑的心情得以舒展而感到快意。

暗淡無光范文第5篇

1、惴惴不安：惴：憂愁、恐懼。形容因害怕或擔心而不安。

2、悶海愁山：憂愁如山，苦悶似海。形容愁悶象山一樣大，象海一樣深，無法排遣。

3、愁腸九轉：指重重憂愁縈繞心懷。

4、以樂慆憂：樂：快樂。以娛樂度過憂患。比喻以快樂的方式來掩飾憂愁。

5、休戚相關：休：歡樂，吉慶；戚：悲哀，憂愁。憂喜、福禍彼此相關聯。形容關系密切，利害相關。

6、視丹如綠：丹：紅。把紅的看成綠的。形容因過分憂愁而目視昏花。

7、萬慮千愁：千、萬：形容多。指憂愁思慮非常多。

8、愁眉不展：展：舒展。由于憂愁而雙眉緊鎖。形容心事重重的樣子。

9、愁顏不展：展：舒展。心里憂愁，雙眉緊鎖。形容心事重重的樣子。

10、鼉憤龍愁：鼉：揚子鱷。如鼉憤怒，如龍憂愁。比喻樂曲的情調悲憤。

11、虱多不癢：債欠多了反而不憂愁。比喻困難成堆，認為反正一時解除不了，也就不去愁它了。

12、額蹙心痛：極度憂愁傷心的樣子。

13、雨泣云愁：淚下如雨，愁多如云。形容憂愁深重。

14、多病多愁：形容人體弱多病，感情脆弱，容易憂愁苦悶。舊時常形容才子佳人的嬌弱體態。

15、如有隱憂：憂：愁苦，憂愁。象心中有說不出的憂愁一樣。

16、玉慘花愁：形容女子憂愁的樣子。

17、愁緒如麻：憂愁的思慮像麻一樣煩亂。形容煩愁之極。

18、唯食忘憂：食：吃飯；憂：憂愁。人生要經歷許多愁苦，只有在吃飯時可以暫時忘卻。

19、日坐愁城：愁城：比喻為憂愁所包圍。整天沉浸在愁苦之中。

20、坐臥不安：坐著躺著都不安寧。形容因憂愁恐懼而不安的樣子。

21、酒澆壘塊：壘塊：指心里郁積著的憂愁、氣憤。指用喝酒的方式來消去心中的愁悶。

22、憂心忡忡：忡忡：憂慮不安的樣子。形容心事重重，非常憂愁。

23、破愁為笑：猶言轉憂為喜。由憂愁轉為歡喜。

24、憂心如醉：憂愁痛苦的情態就像喝醉了酒一樣。

25、伯慮愁眠：伯慮：國名；愁：憂愁。伯慮國的人憂慮睡眠。形容太過憂慮。

26、疚心疾首：疚：久病，憂慮。因歉疚而內心不安。心中不安，頭痛腦脹。形容十分悲痛憂愁或不安。

27、遷客騷人：遷客：被貶謫到外地的官吏；騷人：詩人。貶黜流放的官吏，多愁善感的詩人。泛指憂愁失意的文人。

28、人無遠慮，必有近憂：慮：考慮；憂：憂愁。人沒有長遠的考慮，一定會出現眼前的憂患。表示看事做事應該有遠大的眼光，周密的考慮。

29、相關休戚：休：歡樂，吉慶；戚：悲哀，憂愁。憂喜、福禍彼此相關聯。形容關系密切，利害相關。

30、無慮無思：猶言無憂無慮。沒有一點憂愁和顧慮。

31、獨坐窮山，放虎自衛：窮：沒有出路。獨自坐在沒有出路的深山里，放出老虎來護衛自己。比喻獨自為憂愁所包圍。

32、眼淚洗面：形容憂愁悲傷，淚流滿面。

33、眉頭不伸：形容憂愁煩悶的樣子。

34、云愁霧慘：形容暗淡無光的景象。多比喻令人憂愁苦悶的局面。

35、獨坐愁城：愁：憂愁。獨自坐在憂愁的城中。比喻獨自為憂愁所包圍。

36、柔腸寸斷：柔軟的心腸一寸一寸地斷開。形容女子的憂愁苦悶。

37、排憂解難：排除憂愁，解除困難。

38、慢易生憂：慢：疏慢；易：輕易；憂：憂愁。疏慢輕易必然壞事，因而產生憂愁。

39、消愁釋悶：釋：解除。消除憂愁，排解郁悶

40、樂以忘憂：由于快樂而忘記了憂愁。形容非常快樂。

41、愀然不樂：愀然：憂愁的樣子。臉上憂愁嚴肅，心中不愉快。

42、愁云慘淡：慘淡：暗淡。原指陰沉沉的云層遮得天色暗淡無光。也用以形容使人感到憂愁、壓抑的景象或氣氛。

43、愁腸寸斷：愁腸：憂思縈繞的心腸。愁得腸子都斷成一段段的。形容憂愁到了極點。

44、排愁破涕：排：推開；涕：淚水。推開憂愁，收住淚水。形容變憂愁為歡悅。

45、眉頭不展：展：舒展。緊皺著眉頭，愁悶不樂的樣子。形容憂愁煩悶的樣子。

46、鰲憤龍愁：如鼉憤怒，如龍憂愁。比喻樂曲的情調悲憤。

47、怊怊惕惕：怊怊：悵惘；惕惕：憂懼。形容人憂愁感傷，失意惆悵。

48、樂而忘憂：高興得忘記了憂愁。

49、債多不愁：債欠多了反而不憂愁。比喻困難成堆，認為反正一時解除不了，也就不去愁它了。

50、分憂代勞：分擔憂愁，代替操勞。

51、憂心如搗：憂愁得像有東西在搗心一樣。形容十分焦急。

52、愁眉苦目：愁眉：緊皺眉頭。愁苦的樣子。形容人憂愁苦惱。

53、愁云慘霧：形容暗淡無光的景象。()多比喻令人憂愁苦悶的局面。

54、自貽伊戚：貽：遺留；伊：此；戚：憂愁，悲哀。比喻自尋煩惱，自招憂患。

55、休戚是同：休：喜慶；戚：憂愁。憂喜、福禍彼此相關聯。形容關系密切，利害相關。

56、干愁萬斛：干愁：無濟于事的空發愁；萬斛：指數量多。沒有必要的憂愁極多。

57、憂憤成疾：憂愁氣憤得病了。形容極其憂憤。

58、愁腸百結：愁腸：憂愁的心腸。百結：極多的結頭。憂愁苦悶的心腸好像凝結成了許多的疙瘩。形容愁緒郁結，難于排遣。

59、哀而不傷：哀：悲哀；傷：傷害。憂愁而不悲傷，形容感情有節制；另形容詩歌、音樂優美雅致，感情適度。比喻做事沒有過頭也無不及。

60、雙眉不展：展：舒展。由于憂愁而雙眉緊鎖。形容心事重重的樣子。

61、開釋左右：開釋：開導解釋；左右：用于信札，尊稱對方。指用勸慰、開導的話消除對方的憂愁、疑慮和煩惱。

62、愁海無涯：愁海：愁深似海。憂愁的盡情就像大海一樣無邊無際。形容精神上憂郁、惆悵。

63、愁山悶海：憂愁如山，苦悶似海。形容愁悶象山一樣大，象海一樣深，無法排遣。

64、千愁萬緒：許許多多憂愁和思緒。