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[中圖分類號] G420[文獻標識碼] C[文章編號] 1673-7210(2012)04(b)-0162-02
生物藥劑學與藥物動力學是藥劑學的分支學科,是藥學、藥物制劑等專業的重要專業課。生物藥劑學與藥物動力學由生物藥劑學與藥物動力學兩部分組成,其中,生物藥劑學是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程,闡明藥物的劑型因素、機體生物因素和藥物療效之間相互關系的科學;而藥物動力學是應用動力學的原理與數學處理方法, 定量描述藥物通過各種途徑進入機體的吸收、分布、代謝和排泄過程的動態變化規律的科學[1-2]。生物藥劑學與藥物動力學課程分為理論課與實驗課兩部分,其實驗課的教學目的是使學生更好地掌握藥生物藥劑學與藥物動力學基本理論,側重于培養學生的動手能力及發現問題、解決實際問題的能力,提高學生的綜合素質。由于生物藥劑學與藥物動力學實驗涉及藥物分析、藥理學等多學科知識,實驗操作復雜、影響因素多,學生對諸如給藥、取樣、樣品處理等方面的知識較為生疏,不能熟練應用,實驗結果與預期存在較大差距,實驗效果不理想。為扭轉這一現象,我院從教材編寫、教學方法、實驗內容、分組模式等方面對生物藥劑學與藥物動力學實驗進行改革,并獲得了較好的效果。
1 實驗教學改革內容
1.1 編寫生物藥劑學與藥物動力學實驗教材
我校自2003年起在藥學、藥物制劑、制藥工程、藥學專升本等專業開設生物藥劑學與藥物動力學課程,理論課采用人民衛生出版社《生物藥劑學與藥物動力學》教材,而生物藥劑學與藥物動力學實驗內容大多散在藥劑學實驗教材中,內容凌亂、不系統,缺乏專門的生物藥劑學與藥物動力學實驗教材,因此,編寫適應我院實際情況的生物藥劑學與藥物動力學實驗教材成為當務之急。我院組織學科教師,一方面借鑒開設該門課程較早、課程體系較完善的院校如沈陽藥科大學、中國藥科大學的實驗教材,另一方面結合我院實際教學情況如實驗課學時安排、實驗條件等,確定了涵蓋血藥法、尿藥法,血管外、血管內等給藥形式,選定磺胺甲基異惡唑的小腸吸收、愈創木酚甘油醚血管外給藥的藥物動力學研究、對乙酰氨基酚、氨茶堿靜脈注射給藥的藥物動力學研究、尿藥法測定片劑的生物利用度等經典試驗項目。經過帶教老師嚴格的預實驗,確定實驗方法。考慮到學生對動物實驗技能的欠缺,我院將常用給藥方法如大鼠、家兔的靜脈注射、灌胃等操作要點、取樣技巧、血漿、血清分離等內容圖文并茂收入其中,教材強調實驗操作中的細節和注意事項,文字簡練、 易懂, 重點突出。我院所編寫的生物藥劑學與藥物動力學實驗教材,以內容豐富,信息量充足,聯系問題廣泛,經多年使用廣受學生好評,并得到同行認可。
1.2 改革生物藥劑學與藥物動力學實驗課授課方式
傳統實驗課授課一般分為兩個階段,首先由實驗課代課教師講解實驗中的相關問題、注意事項、實驗分組等內容,該階段多采用板書講解結合課堂提問方式;其次為實驗操作環節。在這種授課模式下,學生對所做實驗內容一知半解,甚至對每步操作均需 “按圖索驥”,對所需實驗設備及操作知之甚少,對出現的問題更是不知所措,很難達到預期的實驗目的。針對這種情況,經學科教師討論分析,并借鑒其他實驗課教學經驗,我院對生物藥劑學與藥物動力學實驗課教學方式進行了改革。首先,我院將課前預習、查閱資料、課堂討論等形式引入實驗課教學,在此階段教師引導學生對實驗原理、注意事項、數據處理方法等內容進行自主學習,提出問題、解決問題,強化學生對實驗課內容的認識。采用啟發式教學,將臨床治療藥物監測、給藥方案設計等內容引入,激發學生的學習興趣。如我院將個體差異大、安全指數低的氨茶堿、苯妥英鈉等藥物臨床使用原則介紹給同學,讓學生把抽象的藥物動力學參數與臨床用藥相銜接,對藥物動力學研究目的有更深刻的認識,能夠更加認真地學習該門課程[3]。其次,我院將圖片(期刊雜志、預實驗及相關書籍)、文字制成多媒體課件,詳細講解動物處理、給藥、取樣、儀器準備等操作,重點突出操作中的關鍵步驟,加深了學生對實驗目的、原理的理解,提高了實驗成功率[4]。實踐證明,新的授課方式激發了學生的學習興趣, 調動了學生的積極性和主動性,學生由被動學習轉變為主動學習,達到了學習知識、運用知識、解決實際問題的目的。
1.3 科學選定實驗內容
生物藥劑學與藥物動力學重點講授由尿藥數據、血藥數據獲取藥物動力學參數,給藥途徑包括靜脈注射、靜脈滴注、血管外給藥等,考慮到我院生物藥劑學與藥物動力學實驗課學時較少(一般為10-20個學時),結合我院分析測試儀器狀況,最終選定氨茶堿靜脈注射給藥的藥物動力學研究、愈創木酚甘油醚血管外給藥的藥物動力學研究、尿藥法測定片劑的生物利用度等試驗項目。
1.4 改革實驗分組模式
傳統實驗課多采用分組實驗,一般為兩人一組,考慮到生物藥劑學與藥物動力學實驗操作的復雜性,我院改為將學生結成8-10人小組進行實驗。每組由組長組織小組成員列出所需實驗器材、梳理整個實驗操作、強化關鍵步驟,并對小組成員進行分工,共同完成實驗。該模式應用在氨茶堿血藥濃度測定與藥物動力學的研究及愈創木酚甘油醚體內藥物動力學研究等試驗項目,取得了良好的教學效果,不僅使學生將課堂上所學理論知識在實踐中運用,同時強化了其分工協作、團隊意識,為學生將來工作或學習打下基礎。
1.5 改革實驗數據處理方法
目前,計算機軟件已廣泛應用于生物藥劑學與藥物動力學數據處理,改革原有的數據處理模式成為必然。首先,將Microsoft Excel 2003軟件應用于藥物動力學數據統計運算,代替以往學生采用計算器計算,通過教師演示、指導學生應用,過渡到學生熟練掌握并進行數據處理。其次,藥動學計算軟件已廣泛應用于新藥開發研制、藥動學分析及臨床藥動學計算,藥學類本科畢業生尤其是藥物制劑專業的學生迫切需要學習該類軟件的使用[5-6]。我院將藥動學計算軟件介紹給學生,通過例題演示該軟件的使用方法,然后讓學生實際應用,輸入濃度――時間數據,判斷房室模型,求藥物動力學參數,為學生今后的學習和工作打下了良好的基礎。
1.6 生物藥劑學與藥物動力學實驗課教學效果
自從生物藥劑學與藥物動力學實驗教學改革以來, 學生實驗操作水平明顯提高,參加實驗的積極性、主動性不斷上升,同時也大大提高了學生學習理論課的積極性,學生對教師每章節布置的課外作業不再抵觸,對計算不再恐懼,能夠認真完成并提出不同的解題思路,特別是與臨床藥學相關的“給藥方案設計”、“治療藥物監測”、“特殊人員給藥方案設計”等章節的學習,學生學習方向明確,能夠理論聯系實際,培養了解決實際問題的能力。
2 生物藥劑學與藥物動力學實驗教學改革體會
經過多年的教學實踐,我院在生物藥劑學與藥物動力學實驗教學中進行了改革實踐。編寫實驗教材、收錄相關研究內容,拓寬了學生的知識面,教材內容豐富, 信息量充足,利于學生對知識的理解和掌握,得到學生好評;改革實驗課授課方式,將課前預習、查閱資料、課堂討論及多媒體教學引入實驗課教學,調動了學生學習的積極性和主動性;將學生結成8~10人小組進行實驗,強化了學生分工協作、團隊意識;將藥動學計算軟件應用于藥物動力學數據統計運算,為學生今后的學習和工作打下了良好的基礎。我院開設生物藥劑學與藥物動力學實驗課以來,雖取得了一點成績,但仍存在不足,今后仍需不斷提高教學水平。
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[關鍵詞] 多媒體技術;生物藥劑學
[中圖分類號]R94 [文獻標識碼]B [文章編號]1673-7210(2008)05(c)-109-02
生物藥劑學與藥物動力學是藥學類專業本科生的主要專業課程之一。生物藥劑學(Biopharmaceutics)是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程,闡明藥物的劑型因素、機體生物因素和藥物治療之間相互關系的科學。而藥物動力學(Pharmacokinetics)是應用動力學原理和數學處理方法,定量地描述藥物通過各種途徑進入體內的吸收、分布、代謝、排泄(即ADME)過程的“量時”變化或“血藥濃度經時”變化及動態規律的科學[1]。
生物藥劑學與藥物動力學是一門實驗操作性很強的課程,而實驗課是鞏固學生學習的理論知識,培養學生掌握操作技能,提高學生分析解決問題能力的有效教學手段。然而,在傳統實驗教學過程中我們發現,僅用傳統的板書教學手段難以在學生的大腦中留下深刻印象,尤其是對于生物藥劑學和藥物動力學的動物實驗部分(如大鼠在體小腸灌流實驗和撲熱息痛家兔血藥濃度測定實驗),更難以準確操作。而使用多媒體教學手段,可以將抽象的理論做成生動、形象的課件,引發學生的興趣,充分調動學生學習的積極性[2~4]。近年來,我教研室錄制了相關實驗操作的視頻,在實驗時以播放視頻作為主要的教學手段,并輔助以板書、圖片進行講解,取得了較好效果。
1 教學改革內容
1.1 簡化實驗教材文字
之前使用的生物藥劑學實驗教材具有理論性、邏輯性強的特點,但其內容抽象、復雜,知識量有限,重點不突出,教學目的不明確,教材內容不符合學生的認知規律。有的太簡單,只有文字和簡單的插圖,缺乏動態效果。在新版的生物藥劑學實驗教材中,我們在簡化文字內容的基礎上,使新教材內容更豐富,信息量更充足,聯系問題更廣泛。如大鼠在體小腸灌流實驗中關于大鼠的腹腔麻醉、腸管的剝離、小腸位置的確定等實驗內容著重突出;減少文字敘述,代以圖表形式勾畫實驗操作步驟;強調操作中的細節和提出的注意事項,以求文字教材簡單、易懂、重點突出。
1.2 加入圖片多媒體課件和相關影音文件素材
我們收集了主流教學資料包括雜志、教科書、相關書籍上的圖片,并摘錄了相關解剖學圖譜,還從互聯網上下載高清圖片。圖片素材盡量做到內容簡明、重點突出,同時,盡可能減少圖片間的頻繁切換,以免分散學生的注意力。視頻方面,我們攝錄了《大鼠在體小腸吸收實驗》、《家兔口服撲熱息痛血藥濃度的測定》等總片長100分鐘的資料,內容包括從儀器準備、動物處理、動物給藥到動物在體操作的全過程,特別突出在體操作技術中相關步驟等,以上教學片基本涵蓋了操作中的重點、難點及應急處理等知識。
1.3 加入實驗flas
在教學中,使用flash軟件,設計制作了生物藥劑學實驗內容的動畫,可從4個不同方位(正視圖、仰視圖、俯視圖和側視圖)觀察實驗操作,加深了學生對實驗內容的理解。
2 多媒體技術在實驗中的應用體會
2.1 簡化文字教材,突出重點,易于學生理解和記憶
生物藥劑學實驗內容具有理論性強、抽象、復雜的特點,如果單純通過板書的形式來說明實驗原理、操作過程、注意事項等,學生不易理解,如能采用相關軟件制作關于實驗原理的流程圖,并以錄像視頻作為內容,那么學生更易理解該實驗的目的和原理。如大鼠在體小腸灌流實驗中,關于大鼠的腹腔麻醉、腸管的剝離、小腸位置的確定、插管方向、循環控制等都是該實驗的重點內容,學生在第一次做實驗時,由于沒有直觀的接觸,常常會出現錯誤操作導致實驗的失敗,而對學生播放實驗視頻錄像可以對需要注意的地方重點講解,加深學生理解,提高生物藥劑實驗的成功率。
2.2 豐富實驗教學模式
以往的實驗教學程序是由學生課前預習實驗內容,教師在課堂上講解本次實驗相關內容并提出該實驗的要求和操作注意事項,學生按講義或要求進行操作,然后進行數據處理、撰寫實驗報告。這種教學模式單調、呆板,難以激發學生的學習興趣,達不到真正學習知識、運用知識、解決實際問題的目的。由于被動接受式學習沒有充分調動學生的積極性和主動性,學生普遍存在重理論輕實驗的現象。而采用多媒體技術可以激發學生自主學習的興趣,使認知過程由被動傳授轉變為主動學習[5]。
2.3 加強理論課教學與實驗課教學的結合
生物藥劑學與藥物動力學理論課的教學中有一節內容為應用藥物動力學軟件處理數據,在講解的過程中,讓學生應用3P97動力學數據處理軟件及自行編寫的非隔室模型法計算藥動學數的Excel 程序處理自己的實驗數據,并與手動計算的實驗結果進行比較,這樣不僅可以提高理論課學習的效果,還能提高學生對實驗課的興趣,引起學生的重視,真正做到理論學習與實驗的有機結合。
3 多媒體技術應用的教學效果
2006學年(未采用多媒體教學)與2007學年(采用多媒體教學)相比,考題難度基本持平,其中理論和實際操作各占50%,難度也基本相當。采用多媒體教學的2007學年學生成績有明顯提高:學生平均成績為84.8分,較2006學年提高13.5個百分點,優秀率達到15.7%;良好率提高11.5個百分點,達到73.3%;不及格率下降了4.2個百分點。我們在對2007學年學生(總人數366人)的問卷調查中發現,87.5%的學生認為利用多媒體進行教學,效果明顯好于傳統的教學方法,主要表現在同學上課注意力集中,具有比較高的學習積極性,動物實驗操作形象直觀,通俗易懂。因此,我們認為,正確處理好多媒體教學和傳統教學的關系,能明顯提高教學效能,起到事半功倍的作用。
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1.1教學方式多樣化傳統的生物藥劑學與藥物
動力學的教學模式多是以教師講解為主的“填鴨式”教學,教師通過板書進行大量的公式推導、例題演算,在短時間內讓學生理解并掌握知識點,這種教學方式只會讓學生在學習過程中感覺枯燥,而且很容易讓基礎差的學生跟不上解題思路,從而失去學習興趣。就筆者所在的新疆醫科大學藥學院而言,少數民族學生的比例較高,這些學生漢語水平不高,加上有些數學基礎較差,所以單純依靠教師講解,學生很難完全跟上教師講課思路,以致于課堂內容無法消化,學生學習起來感覺很吃力。以每年50名民族學生為例,期末考試一般大約有15名同學、即30%的同學不能達到及格線,甚至還有成績為幾分的學生。因此筆者認為單一的填鴨式教學無法達到現行的教學目標,尤其針對少數民族多的學校而言,效果較差,起不到培養學生的目的。針對現存問題,開展多種教學方式顯得尤為必要。如今隨著時代的發展,多媒體技術早已進入課堂,采用PowerPoint技術授課已成為很多課程的主要方式。在生物藥劑學與藥物動力學的講授中也可完全采用PowerPoint方式授課,同時如能加入一些動畫制作將更能引起學生的興趣。就本教研室而言,我們在2004年以后就將生物藥劑學和藥物動力學兩部分的內容完全用PowerPoint方式授課,在生物藥劑學部分還加上一些動畫,比如借鑒復旦大學用3DMAX軟件制作了藥物從口腔吞服以后在體內運行的3D動畫視頻的思路,筆者也加入了藥物在胃腸道中運行的動畫視頻。通過視頻,可以動態描述片劑在胃中的崩解、溶出及藥物穿透黏膜進入血液循環的全過程,更好地幫助學生理解藥物口服吸收的過程及影響藥物口服吸收的各種因素,達到非常好的教學效果。在藥物動力學部分,本教研室在采用PowerPoint將公式轉變成更直觀的方式外,并不拘泥于電子講義,也同時會結合板書,進行一些公式推導,避免了采用PowerPoint講課后教師的照本宣科的現象。另外,課堂討論式教學法(case-basedstudy,CBS)和倡導以問題為基礎的學習教學方式(prob-lem-basedlearning,PBL)也越來越受到各高校的重視。這兩種教學方式都強調以學生為中心,通過課堂討論、案例分析,激發學生的主動學習興趣,從而掌握知識點。這兩種教學模式現今在國內藥學領域開展得并不多,但國外較多。美國藥學教育改革委員會在1993年就敦促各藥學院系對藥學教育實施改革,建議學校對主修課程實施改革,使授課過程能以學生為中心,激發學生自學,從而達到獨立、發揮個性的目的,美國許多藥學院都采取了PBL的教學模式。新加坡等一些大學也開設了藥學專業的PBL教學模式。筆者在教學過程中結合新疆學生的實際情況,也加入了一些案例,如就1968年澳大利亞發生的暴發性苯妥英鈉膠囊中毒事件引出問題,如患者服用苯妥英鈉膠囊后,為什么會出現上述癥狀?苯妥英鈉膠囊產生毒性反應的原因在哪里?哪些因素影響口服藥物的吸收?為什么臨床常常出現同種藥物不同藥效?提出問題后,讓學生就所提問題上網查閱資料,然后課堂上分組討論,通過討論最終讓學生理解藥物體內的過程及影響吸收的因素。另外在講藥物代謝時,也給學生提出問題:為什么苯巴比妥不能與華法林合用?通過引入案例和問題,使學生對所要學習的內容產生興趣,調動全班學生積極參與,通過查閱資料,融會貫通藥劑學及現在所學到的知識,使學生更清楚地認識到生物藥劑學與藥物動力學在新藥研發和劑型設計等方面的重要性,加強了學生主動學習的能力。
1.2教學過程中的預習與復習
生物藥劑學與藥物動力學因其課程較難,尤其是對新疆地區的少數民族學生,理解起來存在一定困難,所以強調學習過程的連續性,以及加強課前的預習和課后的總結復習非常重要。本教研室教師在一開始講授這門課時,就強調課堂紀律和考勤,規定三次不來聽課平時成績為零,以督促學生上課。同時借助教學網站,在開課前將要學習的重點內容及一些問題放到網站的論壇中,要求學生課前預習,同時在課堂上及時就所學問題進行總結回顧,將總結的知識點也上傳網站論壇上供學生復習使用。這樣通過反復加強知識點的內容,使學生最終掌握。
2實驗教學方法
2.1減少驗證型實驗,增加綜合型、設計型實驗
生物藥劑學與藥物動力學是一門實踐性很強的學科,通過實驗可加深學生對理論課的內容掌握,加強其對這門課的認識。生物藥劑學與藥物動力學實驗課教學主要以培養學生的科學態度和動腦、動手能力,加強基本操作、基本技能的訓練為目的。一般情況下,實驗教學內容主要分為驗證型、綜合型和設計型實驗三種。驗證性實驗的目的是使學生掌握經典的基本實驗方法和基本操作技能。綜合性實驗是以提高學生綜合能力和創新能力為目標,涵蓋了多層次內容,培養學生應用所學知識、分析并解決復雜問題的能力。設計性實驗以提高學生獨立實驗能力、知識綜合運用能力、創新能力為主要目的。學生在教師的指導下自己擬定題目,通過查閱文獻,設計實驗方案,自己動手完成實驗,最終以小組論文的形式匯報。我們教研室在設計這門課程的實驗中,主要運用設計型實驗,結合綜合型實驗完成對學生的實驗教學工作。我們以阿司匹林片的制備為例,教師在實驗課開始前約兩周布置任務,學生課下分小組進行阿司匹林片的處方設計,通過查閱文獻,完成實驗方案的設計,設計內容要求以規范的立項報告的形式呈現。然后教師組織學生進行答辯,匯報時要求學習小組以PowerPoint的形式匯報,匯報過程中,老師就內容提出問題,學習小組進行答辯。在答辯的基礎上,教師選擇最優處方,同時結合教研室實際實驗儀器設備,要求學生進行阿司匹林片的制備。每組學生壓得的片再進行片劑的質量評價,包括片重差異測定、溶出測定和體內的血藥濃度測定。因此這門課程的所有實驗均是在阿司匹林片制備的基礎上,從設計處方、到制備、再到制劑的體外評價、體內評價整個一系列實驗,既囊括了設計型實驗又涵蓋綜合型實驗,既培養了學生主動查閱文獻的能力,又融合了所有生物藥劑學與藥物動力學內容,加強了學生理論知識學習,同時還鍛煉了學生撰寫科研報告的能力,為學生畢業答辯以及研究生的學習奠定基礎。我們還曾就這種實驗教學方式進行學生評估,95%以上的學生都反映效果良好。
2.2加入圖片多媒體課件和相關影音文件素材
國內有些院校在實驗教學過程中,對于一些較難或實驗成本較高的實驗,采取了示教的方式,筆者認為值得借鑒。比如中國藥科大學在生物藥劑學與藥物動力學實驗中,收集了豐富的教學資料,包括雜志、教科書、相關書籍上的圖片,并摘錄了相關解剖學圖譜。在視頻方面,攝制了大鼠在體小腸吸收實驗等實驗示教。比如在實驗教學過程中,加入一些Caco-2細胞實驗評價體外吸收的操作流程的視頻;進行一些尿藥測定法的教學示教視頻等。這樣大大增加學生對學習的興趣,并擴大學生現有的知識面,也可以彌補實驗經費的不足。
2.3采用藥物動力學軟件計算藥物動力學參數
關鍵詞:生物藥劑學;教學團隊;實驗教學;教學方法
生物藥劑學是藥學專業的主干課程之一,是研究藥物及其劑型在體內的ADME過程,闡明藥物的劑型因素、機體生物因素與藥物療效之間相互關系的一門科學,它與藥劑學、藥物化學、藥理學、臨床藥理學等學科均有著密切的聯系,是藥學專業人才整體知識結構的重要組成部分[1]。但是隨著課程改革的推進,學生在課程的選擇上有更大的空間,生物藥劑學等專業基礎課程的課時數不斷壓縮,如何提高課程對學生的吸引力并且在有限的課時數里保證學生對基本理論、基本知識和基本技能的掌握度,成為新時期生物藥劑學課程教學研究的新課題。本文簡要總結了教學團隊在提高生物藥劑學教學質量方面所做的一些努力與獲得的一些心得體會。
1建立教學團隊
集合團隊力量,提高課程教學質量。我們于2010年成立生物藥劑學與藥物動力學教學團隊,該團隊由參與生物藥劑學、藥物動力學課程理論與實驗授課的老中青三代教師組成,并推選學術造詣深厚、創新性學術思想活躍、團隊協作精神與組織管理領導能力兼備的教師任團隊首席教師。通過建立團隊合作的機制,改革教學內容和方法,開發教學資源,促進教學研討和教學經驗交流,推進教學工作的傳、幫、帶和老中青相結合,提高教師的教學水平。具體包括:①定期組織教學團隊進行教學內容研討,根據學科的發展趨勢與特點,調整教學重點,及時更新教學內容,刪減陳舊落后、重復的章節內容,增加新理念、新知識、新技術;②組織師生教學座談會,把師生請出教室,在一個輕松的氛圍里面對面地暢談對教與學的想法與建議。讓學生真正了解教師對教學的想法與態度,也讓教師真正了解現代學生對教學的看法和需求,顯著促進師生間的互相理解,大大拉近師生間的距離。③開展資深教師與青年教師的"結對子,一幫一"活動,通過新老教師合作,促進新教師快速成長。幫助青年教師準確理解教學目標是高質量完成教學任務的前提,因此首先要讓新教師深刻理解教學目標;備課質量對教學的影響顯而易見,新、老教師對教案和課件進行逐一探討,精雕細琢,力求完善;上課是整個教學過程的中心環節,新教師每學期不定期聽老教師課4節,自找不足,學習提高,老教師每學期不定期聽新教師課4節,課后及時反饋聽課意見,從教學態度、語言表達、師生互動、教學工具的利用、教學節奏的掌握等各個方面給予提點,幫助新教師更快成長;④注重青年教師培養。有計劃地輸送骨干青年教師出國學習培訓,近5年已先后有5位青年教師分別去往美國密西根大學、美國馬里蘭大學、德國慕尼黑大學等交流學習,不僅提高了語言能力,還學習了國外先進的教學方法,為開展雙語教學奠定了基礎。
2改革實驗教學
實驗教學對于生物藥劑學的課程學習至關重要,是教學內容的重要組成部分,旨在消化和鞏固課堂學習內容,培養學生的實驗操作技能[2,3]。但是,長期以來生物藥劑學實驗缺乏正規的教材,采用臨時打印的講義,學生在實驗前無法預習,影響實驗完成質量;實驗內容的選擇缺乏系統論證,多年來一成不變,跟不上學科發展的腳步;此外,生物藥劑學多以動物模型進行實驗,實驗操作要求較高且耗時長,所需的手術器械、儀器設備較多,實驗費用高,故長久以來生物藥劑學實驗都以實驗示教的形式進行,限制了學生實驗操作的機會,影響了實驗教學的效果。為改變這種狀況,我們開展了一系列的工作,首先由資深教師領銜,組織教學團隊編寫實驗教材,由復旦大學出版社出版,對實驗內容進行合理精簡、精心選擇,引入一些新方法、新技術,使實驗教學內容緊跟學科的發展[4]。其次,團隊獲得學院的支持,添置了大量的手術器械與實驗設備,使實驗不再只局限于示教,讓每位學生都有動手操作的機會,以獲得更好的教學效果。此外,提高對預實驗的重視程度,從實驗講解,到供試液配制、手術操作、儀器使用、樣品分析測定等每一個環節都力求準確無誤,以確保學生實驗的順利開展。
3優化教學方法
現今是信息爆炸的年代,多媒體技術迅速發展,傳統的板書、投影等教學手段已遠遠不能滿足教學需求,PowerPoint技術已在課堂上得到廣泛應用[5]。然而生物藥劑學課程知識容量大,涉及各種給藥途徑的藥物體內過程,抽象的文字描述及靜態的圖片很難將過程描述清楚。為使教學內容更加生動、形象,易于理解掌握,我們采用3DMAX軟件制作了藥物從口腔吞服以后在體內運行的3D動畫視頻。視頻動態描述了片劑在胃中的崩解、溶出及藥物穿透黏膜進入血液循環的全過程,并且清晰展示了胃腸道生理結構,如小腸絨毛、微絨毛等,可以幫助學生很好地理解藥物口服吸收的過程及影響藥物口服吸收的各種因素,達到非常好的教學效果。
藥物學與人們的健康、日常生活息息相關。為提高學生對生物藥劑學課程的興趣,并幫助學生在掌握基礎理論知識的同時,能夠學以致用,培養學生分析問題、解決問題的能力,我們在教學過程中著重注意將課堂知識與日常生活相結合。并且將一些引起社會廣泛關注的醫藥問題引入課堂,比如在口服吸收教學中,開展"毒膠囊事件"的討論,探討去除膠囊殼后直接吞服或用饅頭夾藥粉吞服等做法的可行性。通過這些問題的討論、交流,增加師生互動,活躍課堂氣氛,啟發學生積極主動地思考,并學會將理論知識運用到實踐中來。
提高教學質量,對教師來說將會是一個長久的命題,在過去的幾年中,我們在生物藥劑學課程的教學上進行了一些有益的探索與改進,在學生中獲得了較好的反響。然而,要在有限的課時數里保證學生對基本理論、基本技能的掌握,并能讓我們的教學內容跟得上學科發展的腳步,讓我們培養的學生能夠具備良好的科研素質與應用能力,我們仍需不斷努力。
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摘要:目的研究四逆注射劑在大鼠體內的藥物動力學過程。方法采用藥物累積法觀察不同間隔時間累積給藥的毒性效應。結果在不同間隔時間累積給藥后,動物的死亡率不同,反映出不同大小的毒性效應。結論制劑的毒性效應在大鼠體內呈一級動力學過程,其藥動學參數C0,V,Kel,T1/2,AUC,CL分別為3 520.062 mg?kg-1,1.534 06 kg?kg-1,0.743 56 h-1,0.932 01 h,4 734.1 h?mg?kg-1,1.140 66 kg?kg-1?h-1。
關鍵詞:四逆湯; 藥物累積法; 藥力學參數
生物效應法(包括藥理效應法、藥物累積法、微生物法)對中藥藥動學的研究提供了有益的思路,在一定程度上解決了中藥成分復雜難以定量的困難,對闡明中藥的作用機理,明確其體內過程、闡述其組方原理、制訂質量控制標準、研制開發新產品及合理評價藥效等具有重要意義[1]。四逆湯是張氏《傷寒論》中名方,由制附子、干姜、炙甘草三味藥組成,組方精簡,療效顯著,為古今中醫臨床常用方[2]。本文將采用藥物累積法研究四逆注射劑的毒性效應的藥代動力學。
1 實驗材料
1.1 實驗用藥制附子、干姜、炙甘草,購自清平市場,并經中藥鑒定教研室鑒定為藥用正品;四逆注射劑,由微生物制劑工藝研究室研制,并經過初步質量檢查及藥效學研究,證明符合有關規定并具有較好的強心作用。
1.2 實驗動物SD大鼠,體重180~220 g,雌雄各半,由廣東省衛生廳實驗動物中心提供。
2 實驗方法
2.1 LD50的測定及對數劑量-死亡機率單位曲線的制備經反復預試,確定其致大鼠全死量Dm=22 000 mg?kg-1,致全不死量Dn=170 00 mg?kg-1。取180~220 g的SD大鼠35只,雌雄不拘,隨機分為7組,分別按22 000,20 900,19 900,18 900,17 900 mg?kg-1(r=1∶0.95) 尾靜脈注射給藥,觀察7 d內各組死亡率。結果見表1。
表1 四逆注射劑不同劑量與大鼠死亡關系組(略)
將表1中的數據用改良寇氏法進行計算,求得LD50=19 340.27 mg?kg-1,其95%可信區間為 18 719.32~19 985.27 mg?kg-1。以制劑中含附子藥量作劑量對數死亡機率單位曲線(DP直線)。見圖1 。
圖1 DP直線其方程為Y=38.391 9X-139.371 3,相關系數r=0.982
2.2 累積法藥動學研究經預試,確定實驗給藥量以附子生藥量計為5 400 mg?kg-1(相當于LD15.2,制劑18 000 mg?kg-1,)。取170~200 g的SD大鼠49只,雌雄不拘,隨機分為7組,分別按所確定劑量尾靜脈注射給藥,在第1次給藥后,分別于1.5,2,2.5,3,4,6,8 h第2次給予相同劑量,觀察7 d內動物死亡情況,計算死亡率,查出相應機率單位,并由DP直線計算出相當的附子體存量,按T=DD0式(1)計算體存量,式(1)中D為相當劑量,D0為第2次給藥劑量。結果見表2。
表2 藥物累積法大鼠體內附子體存量組別(略)
2.3 藥動學參數計算 將實驗時間及所得對應的烏頭生物堿體存量用MCPKP藥動學軟件在586兼容機上進行處理,擬合藥時曲線并將各種模型結果進行比較,選擇其中相關系數最佳及AIC值最小者定為四逆注射劑中烏頭生物堿等總成分的正式藥時曲線。結果表明:該藥總成分在大鼠體內呈一級動力學消除,符合靜脈注射后的開放一房室模型(R=0.971 S=0.057 3)特征, 所得各項藥動學參數如表3。擬合藥物體存量隨時間變化的動力學方程為:C=0.255 31 e-0.609 65 t 式(2)。
表3 藥物累積法所測四逆注射劑在大鼠體內的藥動學參數參數名(略)
3 討論
3.1 實驗的創新性與意義本研究對四逆注射劑進行毒性藥動學研究,對于開發研制四逆湯的新劑型,更好地指導臨床按不同途徑給藥有較大的指導意義。
3.2 實驗動物的選擇一般中藥制劑的毒性較低,急性毒性實驗常用小鼠作為實驗動物。本實驗中選用大鼠,因為:(1)本制劑的一定劑量即可以使大鼠致死;(2)為了與血藥濃度法及以后要進行的血清藥效動力學方法保持動物一致,克服不同實驗方法的動物種屬差異;(3)為了克服動物不同種屬、批次給實驗結果帶來的差異,本實驗由廣東省衛生廳實驗動物中心購買了同一批次SD大鼠進行研究。
3.3 實驗方法的選擇一般認為,藥物累積法適用于含有毒成分中藥制劑的研究。本制劑中君藥制附子中的烏頭生物堿既是有效成分同時又具毒性,適于進行此法的研究[4]。
3.4 實驗用藥量的選擇在LD50的測定中,發現動物對四逆注射劑在一定劑量(如17 000 mg?kg-1)時耐受力較強,給藥速度、環境溫度對動物的影響較小,而大于此劑量(如18 900 mg?kg-1以上),給藥速度、環境溫度的改變即可引起動物的死亡,因此,實驗操作的熟練程度在實驗中是非常重要的,可能會影響到DP直線的準確性,從而對實驗結果產生較大影響。在本課題中,經過反復預試,確定了累積法18 000 mg?kg-1的給藥劑量,僅相當于LD15.2,而未采用文獻報道的1/2 LD90量[3],選擇給藥最短時間間隔為1.5 h,是為了避免微小的劑量改變等因素及體液在短時間內驟增而影響心臟功能,從而導致毒性的明顯變化,保證結果的真實和可靠,減少其它因素引起的動物死亡。
3.5 方法學討論藥物累積法不拘泥于中藥制劑在體內的吸收過程,可以較方便地研究藥物在動物體內的單一時量關系,模擬其表觀藥動學過程,為臨床用藥提供有價值的資料,也可以為建立中藥制劑的PK-PD模型提供一定的參考依據;但該方法同時忽略了機體對藥物的吸收及首過效應對動力學過程的影響,且此法的研究只可能用動物進行,無法明確藥物在體內的代謝過程,提供更有說服力的數據。
參考文獻
[1] 周莉玲,李 銳.中藥制劑的動力學研究探討[J].中成藥研究,1986,8(1):3.
[2] 陳 奇.中成藥名方藥理與臨床[M].北京:人民衛生出版社,1998:324.