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市領導劉同志、陳同志、洪同志、邵同志、黃同志、徐同志、鐘同志、詹同志、杜同志、蘇同志、黃同志、臧同志、陳同志,市紀委,市直有關部門、各區負責人,在各高校,我市中小學、幼兒園負責人及教師代表參加會議。市政協主席、市委教育工委書記陳同志主持。
于同志在講話中充分肯定了近年來我市教育工作取得的成績。他指出,加快教育改革發展,是推動我市科學發展新跨越的迫切需要,是滿足人民群眾新期盼的必由之路,是提升教育水平質量的內在要求。我們要認真學習、深刻領會全國和全省教育工作會議精神,提高思想認識,切實增強加快教育改革發展的責任感和緊迫感。
于同志強調,要把握工作重點,加快推動門教育科學發展:
一要以健全機制為抓手,推動教育優先發展。要做到“四個優先”,即工作上優先部署、資金上優先投入、資源上優先配置、績效上優先考核,做到“四個確保”,即確保教育財政撥款增長明顯高于財政經常性收入增長,確保生均公用經費位于全國上游水平,確保全市財政教育支出占一般性預算支出的比例高于中央核定我市的比例,確保教育投入增長高于地區生產總值增長。
二要以促進公平為目標,推動義務教育均衡發展。重點要推進“五個均衡”:
一是布局均衡,盡快形成與島內外一體化相適應的教育資源布局;
二是投入均衡,加大農村教育投入,改(擴)建一批中小學;
三是師資均衡,實行全市公辦中小學教師“同城同薪”、“同城同編”,完善教師合理流動機制;
四是質量均衡,加快提高農村薄弱校教學水平和辦學質量;
五是機會均衡,今明兩年要做到“三個完全、一個提高”,即全市城鄉公辦和民辦義務教育完全免費,全市義務教育公用經費標準完全統一,全市義務教育學校標準化完全實現,重點保障貧困家庭子女就近上公辦校,實現進城務工人員子女接受公辦義務教育比例大幅度提高。
三要以提高質量為核心,實現教育優質發展。要努力提高各級各類教育質量。學前教育要加快普及,重點加強城市新建小區配套幼兒園和農村幼兒園建設;義務教育要深化基礎教育課程改革。要努力提高教育服務發展能力。
四要以素質教育為主題,促進人的全面發展。要堅持德育為先、能力為重、全面發展,把社會主義核心價值體系融入教育的各個方面,促進學生德智體美勞全面發展。
于同志要求,要加強組織領導,確保教育改革發展各項任務全面落實。要強化教育工作責任,及時研究解決教育改革發展中的重大問題;重視教師隊伍建設,進一步提高教師的地位,改善教師的待遇;各級各有關部門要加強協調配合,為教育改革發展提供優質服務和有力保障。
市委副書記、市長劉同志就《綱要》的重點作了說明,并提出工作要求。他說,《綱要》提出了我市“年前,率先實現教育現代化,率先形成學習型社會,進入全國教育強市和人力資源強市前列”的總體目標,提出了我市今后10年教育發展的七大任務,包括高水平全面普及學前教育、推進義務教育高質量均衡發展、推動高中教育多樣化發展等。
1、現代生物技術革命和藥學發展
以分子生物學為基礎的現代生物技術的發展,為藥物的研究和開發開辟了一條前景廣闊的道路,近幾十年的發展史雖很短暫,但進展神速,內容豐富。回顧現代生物技術發展歷程,可以看到,現代生物技術的發展,是由于受到藥學進步發展的影響;這中間體現了社會因素、現代生物技術及藥物發展的相互促進;因此,探討分析現代生物技術的發展,就要從藥學應用的歷史背景入手,通過系統的分析,對現代生物技術在藥學中應用,利用高科技手段,才能做出客觀的評價,使現代生物技術為小康社會服務,并總結歷史發展過程中的經驗教訓。充實現代生物技術發展的史學內容,有助于應對現代生物技術革命和藥學發展中的挑戰,期望還可以為生物科技領域的自主創新提供理論和經驗支持。
2、我國生物技術產業的發展趨勢
改革開放30多年來,隨著我國現代科學技術的發展、經濟發展的體制環境發生了重大變化,現代生物技術水平邁上了一個大臺階;由于廣大人民生活水平的提高,出于健康保健的需求,促進了現代生物技術的發展,使現代生物技術,在社會主義市場經濟中得到高速發展。近年美國已經形成五大生物技術產業區,他們的產品會在一段時間里,會繼續在全球的科技革命中保持領先地位,引領世界沖向科技界的高峰。同時,在現代生物技術里,產品中下游的分離技術、純化技術多與化工技術密切相關,因此可以預見,生物技術產業將會成為化工產業的重中之重。相信在不久,就會有許多新型的、利用現代生物技術的高檔新型活性微生物及制品,成為世界人民的主要食品的添加劑。
2.1現代生物技術產業化的影響
在近十幾年間,現代生物技術的發展,已經被世界科技界認定為重點發展領域,美國生物技術已經成為投資熱點。在2000年美國的生物技術工業,就獲得330億美元投資,2001年提高到410億美元,從投資額的增長中,可以看到美國投資者對生物技術企業前景的看好,也認定現代生物技術比其他高技術企業,在今后的幾十年,一定具有更長期的利潤空間。從金融市場的投資傾向分析,人類基因的發展由于得到各國的重視,成為股市中的概念股,得到股民的追捧。中國,應用基因工程對優良農林牧漁新品種的創新,也得到高速的發展,對中國經濟結構調整必將取得重要作用,培育新產業生物技術的發展,如新型獸用疫苗、活性蛋白與多膚、醫藥用酶、微生物次生代謝產物(抗生素等),已經成為我國開拓新領域的必由之路,這是中國經濟結構調整的必然對策。
在我國市場經濟的發展中,現代生物產業發展,必將通過不同方式促進中國國民經濟發展:現代生物產業的發展,豐富了國民經濟的產業構成,并在整體上增強了國民經濟體系的穩定性。將在我國小康社會的建設中,改善其在世界經濟交往中的形象,提升我國在世界經濟市場的競爭力。
2.2生物技術產業市場競爭的影響
近年來,為提高我國醫藥企業自身競爭能力,為了保證人民的身體健康,我國在醫療保障方面投入了大量資金,在制藥企業的發展中實施了聯合或重組,可以使我國的生物技術產業化,轉變為以市場為動力、以資本資源優勢配置為中心的市場模式。可以預見,我國在醫藥領域的生物技術的發展,通過企業的聯合或重組,必將很快形成現代生物技術與藥學發展合作的優勢,在世界領域的生物藥品市場與國外大公司同臺競爭。
2.3中國有不斷增大的醫藥消費市場。
我國居民目前的藥物消費水平還很低,據統計人均不到10美元,這與發達國家相比差距很大,當前中等發達國家人均藥物消費達到40~50美元,美國的人均藥物消費更高,可以達到300美元。隨著我國小康社會的實現,為健康買單的理念,將會激發現代生物技術與藥學的發展,未來的醫藥領域的生物技術的市場必將十分廣闊。1998年全國藥品消費總額約為1000億元,人均用藥80元人民幣左右。從我國消費對象的結構來看,我國社會正逐漸步入老齡化,從1979年我國的獨生子政策實施30多年,到2013年,我國60歲以上老年人口突破2億,到2050年左右,老年人口將達到全國人口的三分之一,“銀發潮”將對我國的經濟、社會、政治、文化發展產生深遠的影響。我國新農合制度已覆蓋約8.12億人,覆蓋率達98%以上。今年,新農合全國人均籌資達到340元,其中各級政府補助增加到人均280元,新農合總籌資額可達到2700億元。隨著我國小康社會的建設,農村合作醫療的進展已經得到高速發展,農民為健康藥品的消費,必將推動現代生物技術與藥學產業市場的發展。
學習實踐科學發展觀不能作為一次運動,而應作為長期要堅持的行動,作為明確方向、提高覺悟的必要而堅持不懈。
一是要突出解決發展理念的問題。樹立好字優先、又好又快的發展理念,轉變片面追求發展速度、單純追求gdp的發展理念 。創新發展理念,轉變發展方式,就是要改變那種片面追求發展速度、不顧發展質量和效益、不惜浪費資源和破壞環境單純追求gdp的思維定勢,牢固樹立以人為本意識、全面協調可持續的發展意識。在發展方式的選擇上,應正確處理好與快的關系,樹立好字優先、又好又快的發展理念,更加自覺地走科學發展道路。
二是要突出解決工作作風問題。科學發展觀貫穿著求真務實的精神和作風,是注重發展實效、講求發展效益的發展觀。深入貫徹落實科學發展觀,要求我們牢固樹立求真務實的政績觀,切實轉變形式主義的政績觀。應當看到,目前形式主義的政績觀在有的地方和部門還有相當的影響,有的領導干部干工作的出發點不是更多地為群眾辦實事、謀實利,而是更多地考慮個人的得失進退,熱衷于上項目、鋪攤子,搞華而不實、勞民傷財的“形象工程”。要強調科學精神和求實態度,教育和引導各級領導干部牢固樹立求真務實的政績觀,自覺按照科學發展觀的要求謀劃發展、推動發展、評價發展,堅持講實話、出實招、辦實事、求實效,凡是符合科學發展觀的就全力以赴地去做,不符合的就毫不含糊地去改,努力創造經得起實踐、人民、歷史檢驗的政績。
三是要突出解決敢闖敢試的問題。科學發展觀是適應新的發展實踐需要提出來的,是我們黨堅持解放思想、實事求是、與時俱進的產物和體現。深入貫徹落實科學發展觀,要求我們樹立銳意進取的思想作風,大力弘揚改革創新精神,以改革創新精神推動科學發展實踐。奮勇創新,自覺反對不求進取、得過且過,激勵廣大黨員干部不斷保持和增強蓬勃向上的朝氣、開拓進取的銳氣、不畏艱險的勇氣,在科學發展的道路上奮勇爭先、開拓進取、建功立業。
[關鍵詞]中藥復方;藥效物質基礎;關鍵科學問題
Substance basis research on Chinese materia medica is one of key scientific
problems of inheriting, development and innovation of Chinese materia medica
YANG Xiu-wei
(School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China)
[Abstract]The compound Chinese materia medica is the medication pattern of the traditional Chinese medicine for the disease prevention and treatment. The single Chinese materia medica (mostly in decoction pieces) is the prescription composition of the compound Chinese materia medica. The study of the effective substance basis of Chinese materia medica should be based on the chemical compositions of the compound Chinese materia medica as an entry point considering the different status of ″Monarch, Minister, Assistant, and Guide″ for a certain single Chinese materia medica in the different compound Chinese materia medica while substance basis research of a certain single Chinese materia medica should be a full component analysis as well as both stable and controllable quality. Substance basis research on Chinese materia medica is one of key scientific problems of inheriting, development and innovation of Chinese materia medica.
[Key words]compound Chinese materia medica; effective substance basis; key scientific problem
doi:10.4268/cjcmm20151719
中藥是以人種藥理學(ethnopharmacology)為基礎而發展起來的,在現代意義上的篩選開始之前就已經進行了為各種應用目的的臨床試驗/總結。由于這種臨床試驗/總結是以人種為對象,總結出的結果是科學的。中藥經歷了漫長的發展史,漢《神農本草經》最初記載中藥365種,唐朝《新修本草》增加了中藥114種,明朝《本草綱目》記載中藥1 892種。初刊于同治三年(1864年)的《本草綱目拾遺》,對《本草綱目》的藥物加以補充和訂正,增錄了藥物716種,吸收了不少民間藥物和外來藥物,加附篇收載中藥,總計921種。這些是傳統中藥,經歷了人種藥理學的考驗。其后不泛發展了一些中藥,但大多只能歸屬為“藥用植物”或“草藥”,很少經歷人種藥理學的嚴格考驗。本文以傳統中藥為對象,闡述其物質基礎研究是其繼承、發展、創新的關鍵科學問題。策略之一是中藥材、飲片突出全成分分析和穩定性物質基礎研究,中藥復方突出藥效物質基礎研究。
1生藥和飲片物質基礎研究
1.1生藥的物質基礎研究
生藥是指純天然未經過加工或者簡單加工后的植物、動物和礦物等類中藥材,少數為人工制成品。因此,生藥是中藥的原料藥。依據藥品國際通行的“安全、有效、質量可控”三要素原則,生藥首先要具備此三要素,它們都與生藥的物質基礎相關。如安全性上,附子中的烏頭類生物堿,馬錢子中的士的寧類生物堿,鴉片中的嗎啡堿。有效性上,麻黃中鎮咳、平喘的有效成分為麻黃堿類生物堿。質量可控上,前述這些化學成分含量的多寡。由此推論生藥的物質基礎是中藥“安全、有效、質量可控”的先決條件。由于中藥應用很少像“獨參湯”那樣一味藥應用,基本為復方,每個生藥所含某一個和/或某一類化學成分在復方中的權重由該味藥在復方中的君、臣、佐、使的地位所決定,“藥有限,方無窮”,“藥有個性之特長,方有合群之妙用”。在某個中藥復方中起主導作用的某些分子或“分子群”,在另一個中藥復方中可能是次要的分子或“分子群”了。因此,生藥物質基礎研究科學、現實的做法必定是全成分分析。這種全成分分析是中藥領域的公益性事業,決定了要采取“舉國體制”式的由國家相關部門統籌計劃安排,穩步推進其進展。
1.1.1生藥的物質基礎研究與物種中藥基原植物具有多樣性,有其歷史原因。①不同科來源的中藥材。1963年版《中國藥典》同時收錄了木通科木通、毛茛科川木通(小木通Clematis armandii Franch.或繡球藤C. montana Buch.-Ham.的干燥藤莖)和馬兜鈴科關木通(東北馬兜鈴Aristolochia manshuriensis Kom.的干燥藤莖),作為木通應用,由于產量的原因應用最廣泛的是川木通和關木通。直至“馬兜鈴酸性腎病”提出后,引發了對木通、川木通和關木通物質基礎的深入研究,揭示出關木通含馬兜鈴酸和馬兜鈴內酰胺等,毒性大;木通不含馬兜鈴酸和馬兜鈴內酰胺,安全無毒<sup>[1]</sup>。2000年版和2015年版《中國藥典》木通項下收載木通科植物木通Akebia quinata (Thunb.) Decne.、三葉木通A. trifoliata (Thunb.) Koidz.或白木通A. trifoliata (Thunb.) Koidz. var. australis (Diels) Rehd.的干燥藤莖為木通的法定藥材。②同科不同屬來源的中藥材。如《中國藥典》土鱉蟲項下收載為地鱉Eupolyphaga sinensis Walker或冀地鱉Steleophaga plancyi Boleny的雌性干燥體,物質基礎不詳。③同屬不同物種來源的中藥材。如人參(Panax gingseng C. A. Mey.的根和根莖)和三七[P. notoginseng (Burk.) F. H. Chen的根和根莖]同為人參屬(Panax L.)植物,前者人參三醇型皂苷與人參二醇型皂苷的含量比為1∶2.75,含微量齊墩果酸型皂苷;后者人參三醇型皂苷與人參二醇型皂苷的含量比為3∶1,以20S-原人參三醇型皂苷為主,不含齊墩果酸型皂苷<sup>[2-3]</sup>,它們為不同的中藥材。④同一物種不同的藥用部位。麻黃來源于麻黃科植物草麻黃、中麻黃或木賊麻黃的草質莖,功效為發汗解表等;麻黃根來源于草麻黃或中麻黃的根及根莖,功效為止汗固表。同物種不同部位,臨床運用各異。麻黃草質莖中主要生物堿以麻黃堿和偽麻黃堿為代表,而麻黃根中主要生物堿以大環精胺類生物堿為代表,物質基礎不同,作用截然相反。枸杞是茄科植物枸杞的成熟果實,傳統滋補藥,具有滋腎、潤肺、補肝、明目等作用;地骨皮是枸杞的地下根皮,清熱涼血藥,臨床上主要用于虛勞潮熱盜汗、肺熱喘咳、吐血衄血等出血性疾病,以及高血壓、糖尿病等。生藥物質基礎的研究有助于判斷物種的差異和同一物種不同部位藥用價值的取向。
1.1.2生藥的物質基礎研究與藥材的道地性與非道地性由于中藥材的優質性沒有客觀和法定的依據,人們習慣將道地藥材稱為優質藥材。道地藥材的化學組成除受該物種的遺傳因素控制外,還受該物種所處環境的脅迫。因此,根據標準道地藥材物質基礎化學組成的可視化圖譜,不是某個或某幾個,而是化學物質的指紋性,能夠甄別道地性與非道地性藥材。同時,研究道地藥材物質基礎與譜效學是否相關聯,有助于判斷道地藥材的優質性。物質基礎是“因”,優質性是“果”。
1.1.3生藥的物質基礎研究與中藥材規范化種植/養殖由于中藥材主要來源于植物、動物和礦物,決定了其種植/養殖是實現可持續性利用、發展的必然選擇。近年來大中藥產業鏈的形成和不斷延伸,加劇了天然資源的不斷減少和枯竭,資源問題面臨挑戰。“九五”末期開始,國家采取建設中藥現代化科技產業基地和規范化種植/養殖(GAP)基地來緩解資源問題的壓力和提高中藥現代研究水平,對常用或急需、瀕危的120余種中藥材開展了引導性GAP工作,面積不斷擴大,也極大地調動了中藥制藥企業和跨國集團參與中藥材GAP基地建設工作,經過科技創新的持續推進,常用中藥材生產體系基本建立。盡管出現了發展中的連作障礙、病蟲害等方面的問題,總體趨勢形勢喜人。但是,面臨用什么指標評價其質量優劣、如何指導其標準化操作規程(SOP)制定的科學問題挑戰。由于生藥的物質基礎系統性研究薄弱,科研積累不夠,不能從體現藥物屬性的物質基礎方面進行科學評價,嚴重制約了中藥材GAP工作的有序推進。生藥物質基礎存在是客觀事實,因而現實的技術策略之一是明晰生藥的物質基礎,進行全成分分析及其含量科學標準制定,指導中藥材GAP基地建設。
1.1.4生藥的物質基礎研究與藥材的定向優選、培育中藥材是一種特殊商品,產量高不是衡量其質量優劣的指標,物質基礎存在、內含成分比例和含量適當才是“金”指標。因此,只有在質量標準科學確定的前提下,以其為指導,才能多、快、好、省地定向優選、培育良種或新品系。
1.1.5生藥的物質基礎研究與中藥材瀕危物種可持續性發展美國《瀕危物種法》指出,導致物種瀕危或受到威脅的原因有:①野生動植物的生境或活動范圍已被毀滅、更改、縮小或有被毀滅、更改、縮小的危險;②因商業、娛樂、科研或教育活動而過度利用;③疾病或捕食行為;④現有的管理機制不充分;⑤自然或人為因素影響了它們的持續生存。這些因素在中藥材瀕危物種中都存在。我國政府除立法保護外,還鼓勵科研工作者尋找代用品。那么能否代用?物質基礎是決定因素。應該在這些中藥材瀕危物種還存在的情況下,盡早明晰其物質基礎,建立數據庫,以便對照比較,尋找到或研制出切實可行的代用品。
1.1.6生藥的物質基礎研究與其體內過程研究中藥的體內過程研究,已成為中藥現代研究的重要發展方向之一<sup>[4-7]</sup>,涉及到藥代標示物、靶標示物和非靶標示物分析,中藥藥物相互作用以及藥物代謝酶的誘導和抑制等方面的研究,能夠為現代科學闡明藥物作用的物質基礎提供方法。鑒于中藥復方化學成分復雜,可變性因素較多,中藥的體內過程研究應以單味中藥為切入點。因為中藥所產生的整體療效是建立在單味中藥基礎之上的,“藥有限,方無窮”,將單味藥的基礎研究做好,具有重大戰略意義,可輻射促進復方的研究。尤其是復方配伍中的相互作用研究等,是以單味藥的研究成果為基礎的。這些的前提條件都要求生藥的物質基礎應盡量清楚。
1.2飲片的物質基礎研究
中藥飲片是中藥材經過按中醫藥理論、中藥炮制(舊稱修治)方法,經過加工炮制后的、可直接用于中醫臨床的中藥。表明中藥材、中藥飲片并沒有絕對的界限,中藥飲片包括了部分經產地加工的中藥切片(包括切段、塊等),原形藥材飲片(適應于易用性的炮制)以及經過切制(在產地加工的基礎上)、炮制的飲片(適應于臨床特殊應用的炮制)。中藥切片和原形藥材飲片管理上應視為中藥材。而管理意義上的飲片概念應理解為:“根據調配或制劑的需要,對經產地加工的凈藥材進一步切制、炮制而成的成品稱為中藥飲片”。嚴格意義上的中藥飲片是處方藥。炮制是中藥的特色之一,包含了許多“絕技”,在某些人為因素的干預下,生藥的物質基礎無論在組成上、比例上都可能發生變化,尤其是物質基礎化學結構上的變化,將直接影響其毒性和療效。如附子的炮制減毒;熟大黃、酒大黃、醋大黃、大黃炭藥性的改變;水參加工成紅參化學結構上的改變<sup>[2]</sup>等等。總之,按標準操作規程炮制而成的飲片,有其自身的物質基礎。明晰炮制品的物質基礎,對于揭示炮制機理、制定標準炮制規范和質量標準、保證中成藥質量等都有重要科學意義。飲片物質基礎的重要性,亦隨它在復方中的君、臣、佐、使地位所決定,因此,飲片物質基礎的研究亦應是全成分分析。
1.3生藥與飲片物質基礎穩定性研究
無論是生藥還是飲片,每個生藥、每個飲片,在不同的處方組成中,都對應不同的作用。追求它們物質基礎的平衡、穩定,控制其制備程序和質量,是保證中成藥“安全、有效、質量可控”最現實的方法,具有普遍和重要科學意義。
2中藥復方藥效物質基礎研究
中藥復方是中醫藥基本理論的物質載體,其對疾病具有治療作用是客觀事實,那么就有物質基礎存在。這種物質基礎不同于生藥或飲片,因為中醫師設計的某一處方針對的是“證候”或疾病,遵循“相須、相使、相惡”的作用規律,同一味中藥在不同配伍環境下在體內表達不同的效應物質,從而實現藥效的配伍取向。所以,這種物質基礎不是一般意義上的物質基礎,而是藥效物質基礎。中藥復方才是研究中藥藥效物質基礎的良好切入點。一般來說,中藥藥效物質基礎是指中藥中含有的能夠表達藥物臨床療效的化學成分的總稱,顯效的化學物質來源和狀態復雜。一方面,那些盡管在中藥材中含量較高,但由于生物利用度低,或代謝消除迅速等原因難以在體內達到有效濃度的成分,很難成為重要的藥效物質基礎;反之,中藥中有些微量成分可能在生物體內通過代謝轉化生成強活性代謝產物,或眾多微量成分產生明顯的累積作用而發揮藥效。另一方面,藥物藥效的發揮主要取決于那些能夠吸收進入體循環的成分,并具有一定的適宜藥代動力學和組織分布特征,能夠到達靶組織進而與靶點相結合或相互作用,發揮藥效。可吸收成分可能是中藥原型化學成分,亦可能是原型化學成分在體內的生物轉化和/或代謝產物<sup>[4-5]</sup>。
中藥的藥效物質基礎是關系到中藥的有效性及安全性等的關鍵因素,其研究和確認的技術與方法是制約中藥現代化及國際化進程的關鍵科學問題。中醫在已形成的中醫藥理論指導下,按照“理、法、方、藥”,“君、臣、佐、使”組方遣藥對證治療,是中藥有效成分對經絡臟腑病證多層次、多靶點綜合作用的結果,從分子層面上來說,實際上就是中藥中多種分子“組合物”的作用結果。由于絕大多數中藥來源于動植物,動植物按照其生活史和抵御外在因素侵饒,精細地合成不同結構類型的相應化學物質,決定了中藥中所含有的化學成分是一個復雜體系。對于疾病來講,并不一定前述的“組合物”中的每個分子都有直接的作用,而是各施“君、臣、佐、使(藥物相互作用)”的功能職責。因此,中藥對某種證候或疾病的有效與無效,直接取決于有效成分的存在與否和量的多寡。中藥中的有些化學物質對于機體來說直接發揮生物學作用,稱之為有效效應物質,而另一些是間接發揮生物學作用,如大多數原生苷是前藥(pro-drug),其在人體內的生物轉化產物和/或代謝產物發揮生物學作用;其他類型的化學物質亦可能存在類似的轉化形式,等等,這類天然的化學物質稱之為有效成分。既不產生直接作用,亦無間接作用的化學物質,稱之為無效成分。一般來說,按照中醫傳統水煎的處理方法,對有效成分、有效效應物質和無效成分是沒有選擇性的,是一個遵循熱動力學的混合體。中藥對于人體來說是外來異物(xenotics),其對人體的作用稱之為藥效(有些是毒效);人體對外來異物本能的處置過程,稱之為代謝。代謝包含了有毒物質的無毒化、無毒物質的有毒化、無效物質的有效化、弱效物質的強效化以及有效物質的“滅活”等等。藥效(毒效)反映了藥物的屬性,代謝體現了機體的本能,兩者既對立又統一。另一方面,并不是使用的中藥劑量越大越好,而是有一個劑量范圍,方劑中藥物配伍合乎法度,不但體現在藥物之間性味、歸經、功用等的協調呼應,而且體現在用量上各組成藥味也應當符合一定比例,各味藥的劑量調整往往會使方劑的功能發生較大變化。絕對量和比例的確定,要求物質基礎的明晰化。
中藥化學成分的研究以分離出嗎啡為標志,已有200余年的研究歷史。國內外研究者借助于植物化學的思維模式和方法、手段,在闡明中藥化學成分結構的多樣性上做出了貢獻,如人參<sup>[2]</sup>、三七<sup>[3]</sup>中的皂苷類化學成分。對于中藥有效成分的研究,發展了諸如生物活性導向分離<sup>[8-9]</sup>、成分敲出方法<sup>[10]</sup>、中藥血清藥物化學方法<sup>[11-12]</sup>、中藥整體藥代動力學分析方法<sup>[13]</sup>和分子生物色譜技術<sup>[14]</sup>等等,在解決中藥活性成分(尚不能稱為藥效物質基礎)方面起到了一定的積極作用。然而由于思路、方法及應用技術的局限,都在某些方面存在不同的弊端。從藥物的角度來講,始終沒有克服尋找有效成分的盲目性,不僅發現率低,而且無謂付出巨大,浪費人力、物力和財力。同時,由于存在將化學成分視同于有效成分和/或效應成分的錯位認識,出現越純化分離活性越弱甚至無效的現象,漠視化合物之間藥效的疊加作用或相互作用。由于過去在植物化學思維模式下的中藥物質基礎研究和在西醫解剖學概念指導下的藥效學實驗在一般的實驗室即可完成,出現對中藥化學成分研究相對比較深入而對其有效成分和/或效應成分研究遠遠滯后的現象,多學科交叉研究不夠。近年來出現了高通量篩選理論和技術、體外細胞水平的生物活性篩選等,在藥物與靶標的相互作用的表征分析方面取得了許多新進展,如表面等離子共振技術(surface plasmon resonance)<sup>[15]</sup>、親和磁珠(affinity magnetic beads)<sup>[16]</sup>、生物素親和標簽(biotin-affinity tag)<sup>[17-18]</sup>、化學蛋白質組學(chemical proteomics)<sup>[19]</sup>、靶分子親和-質譜分析技術(target molecule affinity-mass spectrometry)<sup>[20]</sup>等等,但多注重中藥原形單體化合物的研究,雖陽性率較高,但成藥性差,原因是忽視了中藥復方的多靶點作用,缺少能系統表征中藥特性的“多組分-多靶標”的分析方法,難以解決中藥復方多成分多靶標的問題;同時亦忽視了中藥化學成分在體內過程中的變化或相互作用。面對多成分,作用必定是多靶點。Hopkins于2007年提出了網絡藥理學(network pharmacology)理念<sup>[21]</sup>,隨后有學者響應<sup>[22-24]</sup>,嘗試在中藥研究中的應用。2012年,華東師范大學構建了一個中草藥整合數據庫<sup>[25]</sup>,通過文本挖掘方法得到了46 914個復方,8 159種中草藥,25 210個化合物,6 826種藥物,3 791種疾病以及17 521種相關的靶標,嵌入了網絡可視化平臺,對已知成分-靶標-疾病網絡數據進行可視化,解釋中草藥的分子作用機制。但該平臺不能對沒有靶標數據的化合物進行預測,也不能將靶標與疾病關聯起來。其他的研究組<sup>[26]</sup>亦在進行著不同的嘗試。網絡藥理學采用網絡與系統的方法建立復方化學物質組與機體靶標群相互作用的評價體系,確為中藥復方作用機制的探討提供了一個方法,但對于物質基礎都不清的中藥復方來說,目前只能是“陽春白雪”、“紙上談兵”。因此,只有有效物質基礎明確了,利用大數據的處理手段和技術,才能構建準確度高、特異性強的適合于中藥的預測模型。時代賦予我們中藥復方有效物質基礎要明晰化的巨大挑戰。否則難以進行科學傳承。
應對挑戰,提出如下步驟的現實策略。
①選擇名方、經方進行研究。名方、經方具有人種藥理學的長期臨床實踐和沉淀,療效確切。其中,藥對,又稱對藥是良好的切入點。藥對是指臨床常用的、相對固定的2味藥物的配伍組合;是歷代醫家臨床實踐的結晶;是中藥復方配伍中最基本、最簡單和最常見的用藥組方形式;藥對研究一直是復方配伍研究中最基礎和最重要的切入點。集歷代臨床藥對實踐之大成、現代研究之成果,2002年軍事醫學科學出版社出版了專著《對藥的化學、藥理與臨床》,對800余個藥對或配伍,從中醫理論,藥學、藥理和毒理研究,臨床應用及不良反應諸方面進行了詳細論述,另從組方和作用機制及應用特色的角度亦加以辨析。2009年人民衛生出版社出版了專著《常用中藥藥對分析與應用》,收載了臨床常用的近400對藥對,較系統地介紹了臨床常用中藥藥對配伍理論形成、發展過程和藥對配伍規律及其臨床合理應用。兩書充分反映了中藥藥對研究和應用的全貌,但從現代“循證”的角度研究其相互作用的成果甚少。正確的藥對應用,可使藥物作用與效應發生變化,變化的結果可使療效增強或不良反應降低或消失;不恰當的應用,亦可能使療效降低或出現嚴重的不良反應。利用藥物相互作用,除提高療效,減少毒副作用外,也可進行藥物中毒的解救,防止耐藥性的出現等等。近代,西醫亦在學習中醫的思維,并應用于臨床實踐。由于藥對配伍精當,是解析中藥多味藥復方組方和作用機制的基礎和分析策略,因而已受到國際醫藥界的關注。以對藥為示范,總結普遍規律和特性,可指導復雜中藥復方的研究。
②在生藥或飲片全成分分析的基礎上,進行復方標準湯劑共有成分和個性化成分研究,關注新產生的化合物,量變和比例變化等。如左金方的研究<sup>[27-28]</sup>。
③在復方化學成分研究的基礎上,探討其在腸內的穩定性,包括腸內菌叢和內源性酶對其的生物轉化,規模化制備其腸內菌生物轉化產物。如通脈方的研究<sup>[29]</sup>。
④腸吸收研究。除了作用于消化系統外,口服藥物能否穩定地吸收進入血液循環是衡量其是否能成為有效成分和/或效應成分的指標之一。研究藥物腸吸收的模型較多,晚近開發的人源腸Caco-2細胞單層模型<sup>[30]</sup>能預測可吸收成分和不被吸收成分,以及吸收過程中的化合物之間的相互作用、代謝穩定性、外排和吸收動力學等,尤其是不被吸收成分的排除,使中藥化學成分復雜性簡化。最近幾年開發的用于中藥復方物質基礎研究的Caco-2細胞膠原包被6孔轉運板體系<sup>[31]</sup>更適合復方中藥成分腸吸收研究。
⑤以復方可吸收成分研究結果為基礎,體外研究這些成分在肝臟的代謝穩定性,并規模化制備代謝產物。
⑥可吸收成分(包括復方的腸內菌轉化產物)及其肝臟代謝產物的體內過程和動力學研究,評判藥代動力學參數。
⑦可吸收成分(包括復方的腸內菌轉化產物)及其肝臟代謝產物生物活性,包括藥物轉運體、作用靶點和作用機制的研究,亦包括毒性研究、病理學研究等,以發現效應成分為主要目的。由于是體內實際作用成分,可采用各種高通量篩選技術、體外細胞模型等進行篩選。
⑧總結以上成果并結合生物信息學,表征中藥復方的活性成分(組)-靶標(群),揭示中藥復方配伍和作用機制,形成系統的方法學或共性關鍵科學技術。
⑨根據中藥復方作用的機制,確定相關生物標記物,進行中藥代謝組學研究,從整體出發研究疾病與中藥對人體產生的影響,揭示遣藥組方基本原則的科學內涵。
⑩分析中藥復方臨床藥效與現代生物醫學理論和實踐的對應性,并進行現代表述,為盡快使中醫藥得到國際理解和認可提供現論支持。
此外,中藥通過改善腸內微生態平衡來達到糾“證”或治療疾病,亦是不容忽視的一個方面。近年來,從“宏基因組學”角度研究人腸內微生態,尋找與“證”或疾病相關聯的微生物、疾病診斷的生物靶標等亦陸續展開,如中國學者的腸道微生物與Ⅱ型糖尿病的宏基因組關聯分析<sup>[32]</sup>等,以及隨后的國外學者的研究結果等<sup>[33]</sup>。
3中藥物質基礎研究與其創新發展
任何學科的發展都要與同時代相關學科的發展水平處于同步化狀態才能得到健康發展。面對現代生物醫學日新月異的發展,傳統的中藥必須實現現代化才能適應時代的步伐,必須具有現代科學化特點。中藥是一個復雜成分組成的復雜給藥系統,一方面,中藥復方傳統水煎的處理方法,對有效成分、有效效應物質和無效成分基本上是沒有選擇性的;另一方面,藥味配伍將對單味藥的吸收、分布、代謝、排泄、毒性和藥效(ADMET/Act.)的動力學過程施以相互作用。明晰這些藥味的物質基礎,才能科學地創制出分子組分水平的“有效組分”現代中藥。
中醫藥理論和實踐是適應疾病發生、發展的典型的個體化治療,具有生物順應性的特點。近年來,西方現代醫學亦在學習中醫的整體觀理論和思想,發展個體化治療。每個患者的疾病發生、發展和預后可能各不相同,中醫臨床上辨證施治,中藥復方對應證候或疾病,根據中藥復方給藥形式的特殊性及方證對應療效的專屬性,以中藥復方物質基礎為分子“探針”,有可能在疾病發生、發展機制闡明上有所突破。尤其是近年來代謝組學思想和技術方法在中醫藥研究領域的應用,許多生物標記物的發現及其動態變化研究結果,將對新醫藥學的誕生產生巨大貢獻。
幾十年來,西方國家親睞中藥的人種藥理學的輝煌成績,認為從這些臨床治療總結出的中藥中極有可能發現現代意義上的創新藥物或先導化合物,因為受試群體為人,沒有種屬差異。另外,藥物與天然產物、組合化學庫相比,天然產物明顯占據了更多的化學空間,具有更多的化學多樣性。因此,傳統藥物已成為新藥或先導化合物篩選的重要資源。實際上,我國在這方面也取得了卓有成效的工作,如麻黃堿、青蒿素、靛玉紅、三氧化二砷、加蘭他敏、人參皂苷-Rg3等,源于中藥,創新于中藥。相信隨著中藥現代研究的不斷推進,中藥將會在這條途徑上創造出更加輝煌的成績。
4結語
目前全球使用天然藥物(包括中藥)的人數約為40億,德國是西歐國家使用中草藥最多的國家,占了德國和歐盟70%的市場份額,德國人超過58%服用中草藥,在德國大部分藥店都可以買到中草藥。澳大利亞每年至少有280萬人次看中醫,中草藥逐漸成為澳洲醫藥市場的重要組成部分。在美國,中醫藥亦逐步取得合法地位,越來越多的保險公司將其納入醫療保險的范疇,2002年美國政府批準將中醫列為醫學保健系統之一。美國FDA不再要求中草藥是所謂純而又純的“單體純品”,可以是“安全、有效、可控的混合物”,為中藥走進美國主流市場清除了法律障礙。補充與替代醫學的提出,世界各國正在不斷放寬對中醫藥的限制,其銷量亦呈逐年攀升態勢,中醫藥產業在全球正迎來一個新的發展契機。我們應該快速順應而上,把握中藥物質基礎研究是中藥繼承、發展、創新的關鍵科學問題,揭示中藥防治疾病的物質基礎,在現代科學技術層面上,宣告中藥防治疾病比合成藥物更優越。
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關鍵詞:生物教學 計算機輔助教學 課件 積件
當下,全國范圍的生物課程改革正在如火如荼的進行中。師范生物教育作為生物教育的一部分,也面臨著改革中的各種問題。隨著我國經濟建設的發展和國力的提高,各級各類學校的教育技術現代化也得到較好的發展,課堂教育技術的變革是整個教學改革的核心部分之一。教學中廣泛運用的各種媒體作為一種具有特殊功能的教學手段,越來越受到廣大教師的重視。它不僅使教學視聽化、形聲化,而且使課堂的直觀性更加突出;更重要的是多媒體“活化”了教材,所以備受廣大師生的歡迎。因此,課堂教育技術現代化,將集中體現在課堂教學現代化的改革中。然而,在課改實踐中,我們都面臨著一個共同的現實問題:如何使計算機在生物課堂教學中充分發揮作用?
課堂教學中多媒體技術的應用價值體現在哪里呢?它可以幫助組織教學、增進師生感情、激活學生的學習興趣,同時還突出重點和難點并幫助教師調控教學進程。由于生物課程本身的特殊性,可以說,根據教學目標借助多媒體傳遞知識信息是個很好的達成學習目標的手段。
然而,在生物課改中運用多媒體特別是課件進行教學的過程中也出現了不少的尷尬。許多經驗豐富的教師都在反思:為什么過去我們辛辛苦苦制作的大量的課件,卻很少在課堂教學中使用?現在新搞的多媒體課件,除了觀摩教學與現場會之類活動外,也很少為廣大教師在日常教學中普遍使用?
實踐出真知。課堂教學中課件運用的種種不便使越來越多的人認識到了積件思想在課堂教學中的重要性。什么是積件呢?積件(Integrable ware)是由教師和學生根據教學需要自己組合運用多媒體教學信息資源的教學軟件系統。它不僅僅是在技術上把教學資源素材庫和多媒體著作平臺的簡單疊加,而是從課件的經驗中發展出來的現代教材建設的重要觀念轉變,是繼第一代教學軟件課件之后的新一代教學軟件系統和教學媒體理論。因此,我們認為,在生物教學中由課件向積件發展是非常有必要的。
一、課件的特點和局限性
課件是用于學校課堂計算機輔助教學的軟件和電教教材,反映了人們對CAI的認識。可以認為課件是在一定的學習理論指導下,根據教學目標設計的,反映某種教學策略和教學內容的計算機軟件。常見的生物課件的基本模式有操練與練習型、指導型、咨詢型、模擬型、游戲型、問題求解型、發現學習型等。無論何種類型的課件,都是教學內容與教學處理策略兩大類信息的有機結合。課件具有以下特點:
(1)課件與教學目標、教學策略、學習理論密切相關,是編制者教育思想與教學方法的具體體現;
(2)課件成品后不可修改,不能由教師和學生重組改造以適應自己當前的教學;
(3)適用于事先確定的特定的教學目標與具體的教學情境;
(4)有的課件完全與教科書配套,按教科書章節安排課件內容;
(5)具有整體性、固定性、特定性、封閉性。
優秀的課件能夠按照某種學習理論和教學策略達到教學目的,在教師和學生的教學活動中起到一定的作用,但由于課件自身的基本特性,決定了在教學活動中使用范圍很窄,受到很大局限。
無論多么優秀的教育專家和特級教師根據科學的學習理論和豐富的教學經驗設計開發的課件,也只能適用于某一特定的教學情境,無法適應千變萬化的教學情況。人們都知道,教學有法,教無定法,世界上沒有一個固定的教學模式。就我國學校教學的實際情況看,由于地區、學校、社會環境、師資素質與個性、學生對象等因素各不相同,因而同一課件很難為不同的教師應用于各自不同的教學情境中。即使參與開發設計課件的教師本人,隨著時過境遷,面對不同的教學對象,也需要調整課件以適應當前新的情況。師范教育更有著區別于普通教育的特點,相對而言,它具有廣而淺的特點和要求。目前我們所能運用的生物課件很多是為高中生物教學服務的,因此在課堂教學中運用這些課件很難得心應手。
課件的編制者力圖按照教育學、心理學的理論和優秀教師豐富的教學經驗來設計課件,其結果卻往往是以少數人的經驗和智慧“包辦”千百萬師生的實踐。顯然,這是課件編制者與學校課堂教學中的教師在角色上的“錯位”,即課件設計者取代了教師的地位,教師變成了計算機軟件的“用戶”。
生物課堂的教學改革實踐證明,這種事先由教學設計確定的、有固定程序的、定型情節的、模式化的、封閉的、整體型的第一代教學軟件,不利于教師和學生的個性與創造性發揮,不適應于千變萬化的現實課堂教學。學校課堂計算機輔助教學需要從課件思想向一種更靈活的適應不同教師不同教學情境的方向發展。
二、課件向積件發展的必要性
積件由積件庫和組合平臺構成,包括教學信息資源、教學信息處理策略與工作環境。積件庫是教學資料和表達方式的集合,可將大量的知識信息素材提供給教師和學生在課堂教學中自由使用。積件庫包括以下五種類型:
①多媒體教學資料庫。包括圖形、表格、公式、曲線、文字、聲音、動畫、電視等多維信息的素材資源庫。
②微教學單元庫。微教學單元是以幫助教師講授某個教學難點,或幫助學生學習某個知識技能點為目的,或為學生探究認知而創設的學習環境等而設計的“小課件”和“微世界”。它短小精悍,且又符合積件組合平臺要求的接口格式,方便教師學生檢索和組接在當前的教學情境中運用。
③虛擬積件資源庫。將網絡上的資源作為積件庫資源。
④資料呈現方式庫。供教師選用的各種教學素材表達的方式。
⑤教與學策略庫。我國生物學教學中教師們授課和學生們學習經常使用的方法就幾十種,其中最常用的方法就幾種,如講述方式、問答方式、習題演練方式、記憶背誦方式、動手操作方式等,將不同的策略方式設計成可填充重組的框架,以簡單明了的圖標表示,讓教師在教學中根據自己需要將不同的素材、微教學單元與不同的資料呈現方式和教學策略方式相結合,將產生“組合爆炸”式的效果,靈活地應付各種教學情況;讓學生在學習中根據自己需要將不同的素材、微教學單元與不同的資料呈現方式和學習策略方式相結合,更能幫助學生發揮主觀能動性,進行積極探索和認知學習。
可以說,多媒體教學資料庫中的各種素材類似于生物的細胞,微教學單元庫中的各種教學“小課件”類似于生物的組織或器官,這些基本的細胞、組織和器官可以構成千姿百態的生物世界。
積件是針對課件的局限性而發展起來的新的教學軟件模式和新的教材建設思想,它的主要特點有:
(1)注重人的主體性。積件將教學信息資源與教學思想、教法、學習理論相結合的主動權交給了師生,將過去課件設計者從事的教學設計回歸到教師學生自己的手中,成為教師和學生教學活動的工具,因而適應任何類型的教師與學生,具有高度的靈活性和可重組性,充分體現了面向21世紀尊重人、以人為主體的教育思想。
(2)積件與教材版本無關性。積件是以知識點為分類線索,這樣,無論教材課程體系如何變化,教材版本如何變化,積件都可被師生應用于當前教學活動中。這一點對于師范生物教育尤為重要。師范生物教育所用的教材往往與高中教材有很大差別,即使與高中所使用教材相同,也有著不同的教學目的與要求。積件這一靈活性的特點更適應于師范生物教學。
(3)基元性與可積性。教學資源素材愈是基本的,附加的邊界約束條件愈少,其重組的可能性就愈大。
三、課件與積件間的關系
積件與課件的關系是繼承與發展的關系,積件包涵了課件的特殊性,課件是積件的特例。它們的不同點是課件適用于某一具體的教學情境,積件適用于任何變化的教學情境,積件更適宜教師學生相互交流為主的課堂教學情景。課件經過適當加工(去除冗余部分,規范接口標準),就可納入積件的微教學單元庫,為其他教師重組使用;積件經某教師組合成為適合當前教學情境的內容,也就構成了一個“臨時”的課件(準確地說,是“堂件”)。課件與積件可以相互轉化、相互組合、相互包涵。
綜上所述,隨著計算機技術的發展和全體師生的參與,積件的迅速發展將一日千里,就像今天Internet的信息爆炸一樣。可以說,過去的多媒體課件,畫面是運動的,思想和方法卻是靜止的;其超文本結構是多維的,但整個程序的組合卻是一維的。積件實現了靜與動的統一、一維與多維的統一、教學素材和教學理論的分離與結合的統一、結構化與非結構化的統一,解決了教學活動中人的主體性與媒體工具性之間的辯證統一關系。積件集中了當代應用軟件的設計思想精華,它有大量豐富的教學素材,用起來很方便,操作界面直觀、明白、人性化、教學化,適于全體師生,更適用于師范的生物教學。它適于不同的教學情境,將成為當今生物課堂教學的實用工具。
參考文獻:
[1]充分利用多媒體,提高生物學教學質量.