皰疹病毒疫苗醫(yī)學(xué)
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單純皰疹病毒是引起生殖器皰疹最常見(jiàn)的原因。近年來(lái)生殖器皰疹發(fā)病率在許多國(guó)家不斷上升，成為感染率最高的性傳播疾病之一。據(jù)WHO估計(jì)每年生殖器皰疹的新發(fā)病例約2000萬(wàn)。而臨床上80%HSV感染者表現(xiàn)為無(wú)癥狀感染或癥狀未被識(shí)別,這是造成HSV感染流行的重要因素。盡管現(xiàn)有的抗病毒藥物應(yīng)用能縮短有生殖器皰疹感染的病程，并且對(duì)治療復(fù)發(fā)性感染取得一些效果，但這些抗病毒藥物不能有效預(yù)防皰疹病毒原發(fā)感染以及控制皰疹病毒潛伏感染和復(fù)發(fā)性感染。因此，研制和接種HSV疫苗是預(yù)防該病毒感染的理想方法。大量研究表明：在動(dòng)物模型中，已獲得HSV疫苗能預(yù)防病毒原發(fā)感染，并能有效地控制復(fù)發(fā)性生殖器皰疹感染的證據(jù)［1］。目前HSV疫苗的研制日益受到人們的重視［2］，研究較多的有滅活病毒疫苗、亞單位疫苗、減毒活疫苗、復(fù)制受限疫苗、DISC疫苗、活載體疫苗以及DNA疫苗等,現(xiàn)分述如下。
1滅活病毒疫苗
早期的滅活病毒疫苗是利用加熱、化學(xué)處理、紫外線照射等方法將接種在雞胚中的HSV病毒滅活制備疫苗?，F(xiàn)在的滅活疫苗是將在細(xì)胞中培養(yǎng)的病毒滅活并經(jīng)過(guò)一系列的特別純化制成的。滅活疫苗既可用于預(yù)防HSV感染，也可用于治療HSV感染。但滅活疫苗存在免疫原性弱、不能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生廣泛持久的免疫反應(yīng)、不能確定是否所有病毒均被滅活、裂解的DN段潛在致癌的可能性、生產(chǎn)費(fèi)用高等缺點(diǎn)［3］。因此，目前歐美一些國(guó)家已經(jīng)放棄了對(duì)這些疫苗的研制。
2減毒活疫苗
近年來(lái)HSV減毒活疫苗的研制主要集中在造成特異性地缺失病毒基因某一區(qū)段，使HSV的神經(jīng)毒性減弱，建立潛伏感染的能力降低，DNA復(fù)制障礙等，同時(shí)保持病毒的增殖能力和免疫原性這一目標(biāo)上。
Post和Roizman等以HSV-1型的F株為原型構(gòu)建的HSV減毒活疫苗就是通過(guò)刪減決定皰疹病毒毒性的基因片段來(lái)制備的。他們首先將胸苷激酶（TK）基因、以及獨(dú)特長(zhǎng)區(qū)域（UL）、獨(dú)特短區(qū)域（US）基因間的連接部分基因切除，目的是去除神經(jīng)毒性相關(guān)基因片段。然后將HSV-2編碼糖蛋白gD,gG,gI的基因片段插入內(nèi)部反向重復(fù)序列中，最后，將TK基因重新插入，構(gòu)建的這種重組病毒稱為R7020。在動(dòng)物和人體內(nèi)均證實(shí)R7020能有效地誘導(dǎo)免疫應(yīng)答［4,5］。
Prichard［6］以HSV-2的毒株G為原型，將病毒的γ134.5基因、UL55-56基因、UL43.5基因以及US10-12基因去除，將此構(gòu)建好的重組減毒活疫苗命名為AD472。用HSV野生毒株HSV-2（G）攻擊豚鼠生殖道后，給予減毒活疫苗AD472。結(jié)果顯示，肌肉注射AD472后，可以減少原發(fā)性生殖道感染的發(fā)生，減輕皮損癥狀，減少排毒，同時(shí)還可以降低病毒復(fù)發(fā)率，表明該重組減毒活疫苗能減少潛伏感染的建立以及能抑制潛伏病毒的再激活，其抗感染作用較強(qiáng)。
ICP10是HSV復(fù)制所必需的核糖核苷酸還原酶。Wachsman［7］等將其大亞基蛋白激酶(PK)去除后，評(píng)價(jià)這種重組復(fù)制減毒活疫苗ICP10△PK在減少和預(yù)防豚鼠生殖器皰疹復(fù)發(fā)中的作用。結(jié)果解剖鼠的神經(jīng)節(jié)后，發(fā)現(xiàn)疫苗接種組僅有12%的個(gè)體神經(jīng)節(jié)中有病毒潛伏，遠(yuǎn)低于對(duì)照組（70%），并且疫苗接種組神經(jīng)節(jié)內(nèi)病毒DNA數(shù)量也明顯低于對(duì)照組。疫苗接種組鼠HSV原發(fā)感染率為6%，復(fù)發(fā)感染率為6%；而安慰劑組鼠HSV原發(fā)感染率為100%，復(fù)發(fā)率為70%。以上結(jié)果表明，ICP10△PK重組復(fù)制減毒活疫苗能保護(hù)機(jī)體抵抗HSV感染，明顯減少潛伏感染和臨床復(fù)發(fā)，是一種較好的預(yù)防性和治療性疫苗。另?yè)?jù)報(bào)道，ICP10△PK重組復(fù)制減毒活疫苗能激發(fā)HSV特異的CD4+Th1反應(yīng)以及CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的抗病毒活性，其抗感染能力較強(qiáng)［8］。
但也有報(bào)道指減毒活疫苗隱患較多，一方面，重組的HSV病毒經(jīng)過(guò)反復(fù)的細(xì)胞培養(yǎng)后，仍然不能獲得穩(wěn)定的減毒株，減毒活疫苗可能重新獲得病毒毒性；另一方面，減毒的病毒可能會(huì)潛伏于病人體內(nèi)，有可能會(huì)與感染的HSV野生病毒株重組，重新獲得病毒毒性。此外，某些HSV基因也存在致癌的潛在可能。從HSV減毒活疫苗存在的這些缺陷來(lái)看，HSV疫苗的發(fā)展趨勢(shì)在于活載體基因工程疫苗。
3亞單位疫苗
許多研究采用HSV表面糖蛋白作為免疫原來(lái)制作亞單位疫苗。HSV糖蛋白定位于病毒囊膜上,包膜蛋白均為糖基化蛋白,這些糖蛋白產(chǎn)生的免疫應(yīng)答與病毒的中和作用有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)的HSV糖蛋白有11種,目前亞單位疫苗研究的熱點(diǎn)在HSV的gB和gD，因?yàn)樗鼈兙苷T導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫［9］。在HSV-1和HSV-2感染者體內(nèi)，這2種蛋白抗原均較易被抗體識(shí)別，激發(fā)遲發(fā)超敏反應(yīng)和T細(xì)胞增殖反應(yīng)。gD是抗HSV感染中最重要的保護(hù)性抗原，能保護(hù)動(dòng)物免受HSV的攻擊，抑制潛伏感染的發(fā)生。甚至當(dāng)病毒已經(jīng)在機(jī)體建立潛伏感染后，還能降低病毒的復(fù)發(fā)率。
早期人們從HSV感染的細(xì)胞培養(yǎng)物中分離純化病毒的包膜糖蛋白來(lái)制取亞單位疫苗。目前，除了從感染的細(xì)胞溶菌產(chǎn)物中分離gB、gD之外，人們還可利用DNA重組技術(shù),在大腸桿菌、酵母、桿狀病毒、哺乳動(dòng)物細(xì)胞等多種表達(dá)系統(tǒng)中分別或聯(lián)合表達(dá)各種HSV表面糖蛋白,制成亞單位疫苗。以上疫苗分別在動(dòng)物和人體中進(jìn)行了試驗(yàn)，較有意義的結(jié)果主要來(lái)自重組亞單位疫苗［10］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，亞單位疫苗能不同程度地誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生中和性抗體，抗體產(chǎn)生水平高低與動(dòng)物遭受病毒感染的程度成正比。該疫苗還可不同程度地降低動(dòng)物被病毒感染后的發(fā)病率和死亡率。
一種較有前景的亞單位疫苗是由GSK公司生產(chǎn)的HSV-2gD-明礬-MPL疫苗。在早期的實(shí)驗(yàn)中，這種疫苗顯示出較強(qiáng)的免疫原性［11］，可誘發(fā)保護(hù)性免疫應(yīng)答。當(dāng)這種疫苗用于HSV復(fù)發(fā)感染的豚鼠模型時(shí)，能刺激鼠產(chǎn)生γ-干擾素、IL-2等細(xì)胞因子。
Roberto［12］等評(píng)價(jià)了一種以氫氧化鋁作為佐劑的重組gB-gD-gE亞單位疫苗在治療豚鼠復(fù)發(fā)生殖器皰疹中的作用。使用病毒攻擊豚鼠建立HSV復(fù)發(fā)感染模型后，于豚鼠皮下注射疫苗，1周注射7d，間隔1周再重復(fù)接種，連續(xù)5周。以后每隔半個(gè)月接種1次，共免疫接種23次。結(jié)果表明，此亞單位疫苗能有效地降低豚鼠HSV-2復(fù)發(fā)感染的頻率。按照這種接種方法，在人體接種重組gB-gD-gE亞單位疫苗或許能治療人類復(fù)發(fā)生殖器皰疹感染。目前，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。
盡管gB和gD是HSV的主要抗原,能引起機(jī)體體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng),由于HSV免疫是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,單憑某種抗原尚不足以建立完全的免疫保護(hù)［13］。使用亞單位疫苗,就不可避免面臨窄譜、效果短暫等問(wèn)題。為此人們正在尋找控制HSV復(fù)發(fā)感染的重要免疫效應(yīng)因子以及病毒作用的靶點(diǎn)，以期在未來(lái)能開(kāi)發(fā)出一種高效的治療性疫苗。
4活載體基因工程疫苗
非致病性的活載體基因工程疫苗是把表達(dá)HSV-2抗原的基因插入到能完整復(fù)制的病毒或細(xì)菌載體上。HSV活載體基因工程疫苗兼具了減毒活疫苗和亞單位疫苗的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)它能避免HSV的毒性、潛伏性、活化以及致癌性等問(wèn)題。目前人們研究的非致病性復(fù)制載體包括：牛痘病毒、腺病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、腺相關(guān)病毒、沙門(mén)氏菌［14,15］等。在免疫接種時(shí)，這些病毒或細(xì)菌的載體能表達(dá)具有免疫原性的蛋白，并且相關(guān)基因編碼產(chǎn)物能誘導(dǎo)體液免疫以及細(xì)胞免疫。
在眾多載體中，最令人感興趣的是腺病毒載體。其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于腺病毒基因組內(nèi)有2個(gè)能插入外源基因的功能區(qū)域，第一個(gè)位于基因組的左側(cè)，稱為E1區(qū)，此區(qū)域是腺病毒復(fù)制必需區(qū)。第二個(gè)是E3區(qū)，該區(qū)是腺病毒復(fù)制非必需區(qū)。Gallichan［14］等用表達(dá)HSVgB的重組腺病毒作為活疫苗在鼠鼻腔內(nèi)接種后，產(chǎn)生局部黏膜免疫，并能有效抵抗HSV的致死劑量攻擊。血清中IgG和IgA抗體水平較高，且從小鼠的陰道洗液中能檢出IgA抗體，說(shuō)明該疫苗局部免疫效果較好。這個(gè)突出的特點(diǎn)使得腺病毒載體疫苗有望能成為有效的預(yù)防性疫苗之一。Clement［16］等利用同源重組技術(shù)，將HSV-2胸苷激酶的基因插入到細(xì)菌人工染色體（BAC）序列中，將來(lái)自于感染細(xì)胞內(nèi)的重組病毒DNA轉(zhuǎn)染大腸桿菌，當(dāng)再次轉(zhuǎn)染哺乳動(dòng)物細(xì)胞時(shí)，HSV2-BACDNA具有感染性，而目的病毒胸苷激酶為陰性。將構(gòu)建好的HSV2-BACDNA疫苗接種于鼠體內(nèi)，能誘發(fā)較強(qiáng)的HSV-2特異性抗體反應(yīng)，且該疫苗能保護(hù)鼠免遭HSV致死劑量攻擊。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，使用BAC載體構(gòu)建HSV-2疫苗是一種新穎的技術(shù)，未來(lái)有望將這種技術(shù)應(yīng)用于分析HSV-2的免疫效應(yīng)，其開(kāi)發(fā)前景較好。
5復(fù)制受限或復(fù)制缺損的突變疫苗
這種方法結(jié)合了減毒活疫苗以及滅活疫苗的某些優(yōu)點(diǎn)。制備方法是將病毒復(fù)制必需基因部分去除后，缺陷性病毒疫苗在經(jīng)過(guò)遺傳改造過(guò)的細(xì)胞株里生長(zhǎng)，以構(gòu)成性地表達(dá)缺失的基因產(chǎn)物［1］。子代病毒缺乏必需基因產(chǎn)物，因而沒(méi)有傳染性。研究表明，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這種疫苗具有抗HSV原發(fā)感染作用［17］。Forrester等研制出一種新穎的HSV疫苗，研究者將gH基因從HSV病毒基因組中剔除出去。由于介導(dǎo)HSV進(jìn)入細(xì)胞的糖蛋白是gH，如果缺失了表面gH的基因后，病毒在宿主細(xì)胞中能完成一個(gè)完整的復(fù)制周期，但其釋放出來(lái)的子代病毒由于缺乏gH而不具備感染性。這種病毒稱之為非感染性單周期（DISC）病毒。該種缺陷突變病毒除了不能表達(dá)gH蛋白以外，并不影響其它HSV蛋白質(zhì)的表達(dá)。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)顯示。使用gH缺失的DISC疫苗后，能預(yù)防HSV感染，而初次皮損后使用該種疫苗，其復(fù)發(fā)率明顯降低。目前，第一期的臨床試驗(yàn)［18］顯示，這種疫苗安全，免疫原性較強(qiáng)。
6DNA疫苗
DNA疫苗,作為20世紀(jì)90年代興起的一種以核酸為基礎(chǔ)的全新免疫接種技術(shù),為疫苗的研制開(kāi)辟了新的途徑。DNA疫苗主要是將病毒的編碼基因插入質(zhì)粒DNA中，直接接種于機(jī)體后，能在體內(nèi)表達(dá)相應(yīng)的病毒蛋白，并誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性的體液免疫及細(xì)胞免疫反應(yīng)［19,20］。因?yàn)榈鞍卓乖隗w內(nèi)源源不斷地產(chǎn)生，故免疫時(shí)間長(zhǎng)。它具有活載體免疫的某些優(yōu)點(diǎn)，能克服由非復(fù)制性抗原所誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫效果較低等難題，并且不用擔(dān)心病毒的減毒作用等問(wèn)題。因而，即使沒(méi)有有效的佐劑，這種疫苗也能誘導(dǎo)強(qiáng)的細(xì)胞免疫。
目前，研究得最多的HSVDNA疫苗是HSV-2gD疫苗以及gBDNA疫苗。豚鼠生殖器皰疹動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，與對(duì)照組相比，這2種疫苗的免疫原性強(qiáng)，不但能預(yù)防HSV原發(fā)感染、明顯減少病毒在陰道內(nèi)的復(fù)制，而且能減少病毒的潛伏感染，并且臨床復(fù)發(fā)率也明顯降低［21］。x
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原文鏈接：/html/yaoxue/20090203/27830.html隨著分子生物學(xué)和分子克隆技術(shù)的發(fā)展，人們研制HSVDNA疫苗的技術(shù)越來(lái)越多，思路也越來(lái)越廣?，F(xiàn)將近年來(lái)HSVDNA疫苗研制的進(jìn)展分述如下：
多效價(jià)DNA疫苗的研制：Hyung［22］等構(gòu)建了HSV-2gB2、HSV-2gD2以及HSV-2gB2：gD2三種DNA疫苗，比較了它們的免疫原性和保護(hù)作用。結(jié)果顯示：HSV-2gB2：gD2DNA疫苗誘發(fā)的中和抗體滴度明顯高于gB2及gD2組的抗體滴度。并且此二價(jià)DNA疫苗對(duì)HSV致死劑量攻擊的保護(hù)作用也比單用gB或gDDNA疫苗效果要好。同時(shí)，它所誘導(dǎo)的CTL細(xì)胞毒性效應(yīng)也比其余2種單效價(jià)疫苗要強(qiáng)。
重組質(zhì)粒DNA疫苗的研制：細(xì)菌來(lái)源的質(zhì)粒DNA含有大量非甲基化的以CpG為核心的核苷酸序列，這些核苷酸序列能通過(guò)多種途徑活化細(xì)胞因子如：γ-干擾素、IL-l2、IL-18等。Domingo［23］等將編碼HSV-2gB、gD兩種蛋白的序列嵌合于質(zhì)粒DNA后，免疫BALB/c鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠分泌的γ-干擾素的水平增加，并且生存時(shí)間比單獨(dú)用gB或gD編碼序列與質(zhì)粒共構(gòu)建的DNA疫苗來(lái)免疫小鼠的生存時(shí)間更長(zhǎng)。這些結(jié)果提示了使用質(zhì)粒DNA編碼HSV蛋白質(zhì)嵌合序列以制成DNA疫苗的效果比質(zhì)粒編碼單個(gè)蛋白質(zhì)序列制成的DNA疫苗效果好。利用這種方法，未來(lái)我們有望能研制出多價(jià)DNA疫苗以抗HSV感染，并為防治其它病原體的感染開(kāi)辟新的途徑。Sara［24］等設(shè)計(jì)了一種HSV-2gDDNA疫苗，使用CPG-寡聚脫氧核苷酸即（CPGODN）作為該疫苗的佐劑以增強(qiáng)其免疫原性，免疫C57Bl/6鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該疫苗誘發(fā)了較強(qiáng)的抗HSV感染的免疫反應(yīng)。并且小鼠體內(nèi)IgG2c的水平較高，而IgG2c在C57Bl/6鼠體內(nèi)是一種Th1型免疫反應(yīng)的指示劑。并觀察到多種細(xì)胞因子如γ-干擾素、IL-2、IL-4等在體內(nèi)高水平地表達(dá)。
細(xì)胞因子為佐劑的DNA疫苗研制：SLee［25］等選擇了包括能編碼γ-干擾素的T細(xì)胞、NK細(xì)胞以及IgG2a同型免疫球蛋白在內(nèi)的細(xì)胞因子基因與質(zhì)粒DNA共同接種動(dòng)物。結(jié)果表明，該疫苗能提高機(jī)體體液免疫以及T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，并能降低小鼠HSV感染的發(fā)病率。而對(duì)細(xì)胞因子作為DNA疫苗佐劑的作用效果進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，IL-18的作用效果優(yōu)于IL-12，且系統(tǒng)接種效果優(yōu)于黏膜接種效果。同時(shí)，用該疫苗免疫IFN-γ-/-鼠后，該鼠對(duì)于病毒的攻擊仍然較為敏感。這表明了疫苗的保護(hù)作用主要來(lái)自于其誘導(dǎo)產(chǎn)生的γ-干擾素。而γ-干擾素抗HSV感染的作用主要來(lái)自于CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。在HSV抗原和抗原遞呈細(xì)胞的共同刺激下，這兩種細(xì)胞均產(chǎn)生大量的γ-干擾素［20,26］。以上結(jié)果表明，聯(lián)合使用能編碼細(xì)胞因子的DNA，其預(yù)期效果較為理想，開(kāi)發(fā)前景較好。
黏附分子LFA-3為佐劑的DNA疫苗研制：T細(xì)胞表面的黏附分子如CD2能識(shí)別抗原遞呈細(xì)胞表面的細(xì)胞間黏附分子LFA-3。Jeong［27］等將LFA-3的cDNA與gD質(zhì)粒共接種于小鼠體內(nèi)，觀察該疫苗的免疫調(diào)節(jié)作用以及抗HSV-2感染的保護(hù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該疫苗能提高血清中g(shù)D特異性的IgG水平。此外，LFA-3還可以使Th細(xì)胞的增殖反應(yīng)提高，并且使脾細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、γ-干擾素、IL-4、IL-10的數(shù)量增多。當(dāng)用HSV致死劑量攻擊小鼠后再使用該疫苗，能明顯提高動(dòng)物的生存率。該研究表明，黏附分子LFA-3能調(diào)控HSV感染鼠的抗原特異性免疫應(yīng)答，這種調(diào)控作用是通過(guò)誘導(dǎo)CD4+Th1T細(xì)胞亞群增殖反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
CCR7配體為佐劑的DNA疫苗研制：CCR7配體SLC和ELC，近年來(lái)被認(rèn)為是在二級(jí)淋巴組織中建立功能性細(xì)胞微環(huán)境以啟動(dòng)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵分子。Eo［28］等把編碼gB以及CCR7配體的質(zhì)粒DNA通過(guò)系統(tǒng)給藥和黏膜給藥兩個(gè)途徑免疫BALB/c鼠，以觀察不同給藥途徑的免疫效果。系統(tǒng)性地同時(shí)給予CCR7兩種配體,可以提高血清中g(shù)B特異性的IgG水平，而陰道以及皮膚黏膜IgA的水平并無(wú)明顯改變。與此相反的是,通過(guò)黏膜免疫可以顯著提高黏膜IgA水平,而不影響血清IgG水平。同時(shí)，CCR7配體還能提高T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。尤其令人感興趣的是，SLC能使脾產(chǎn)生Th1型細(xì)胞因子（如IL-4以及γ-干擾素）的數(shù)量增多；而ELC能使脾產(chǎn)生Th-1型和Th2的細(xì)胞因子（如IL-4）的數(shù)量增多（P均<0.05）。此外，共接種CCR7配體疫苗后，研究者觀察到鼠二級(jí)淋巴組織中樹(shù)突狀細(xì)胞的數(shù)量明顯增加。這些結(jié)果顯示出，在核酸疫苗抗細(xì)胞感染以及抗癌治療中，CCR7配體可能是一種有用的佐劑。
由此看出，DNA疫苗抗感染作用較強(qiáng)，抑毒作用明顯，具有廣闊的開(kāi)發(fā)前景。
綜上所述，盡管從20世紀(jì)20年代起，人們就已經(jīng)開(kāi)始研制HSV疫苗，但由于HSV感染是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，而且涉及到病毒的免疫逃逸等分子機(jī)制，導(dǎo)致體內(nèi)的病毒不能徹底清除，潛伏在感覺(jué)神經(jīng)節(jié)的病毒隨時(shí)可被激活，從而成為臨床上比較棘手的問(wèn)題。目前所獲得的HSV疫苗并不能完全阻止HSV感染，但對(duì)控制原發(fā)感染和復(fù)發(fā)感染有一定的作用，在一定程度上能降低疾病傳播的危險(xiǎn)性。大量實(shí)驗(yàn)表明，抗HSV感染需要機(jī)體的體液免疫、細(xì)胞免疫、黏膜免疫的參與。相信隨著人們對(duì)HSV致病機(jī)制、病毒免疫逃逸的分子機(jī)制等進(jìn)一步闡明，人們將能研制出有效的針對(duì)持續(xù)性HSV感染的預(yù)防性疫苗和治療性疫苗，并為其它皰疹病毒疾病的治療開(kāi)辟新的途徑。
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