肺癌蛋白質(zhì)肽類(lèi)藥物

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【關(guān)鍵詞】肺癌；蛋白質(zhì)肽類(lèi)藥物；肽庫(kù)技術(shù)

肺癌是最常見(jiàn)的肺原發(fā)性惡性腫瘤，絕大多數(shù)肺癌起源于支氣管黏膜上皮，故亦稱(chēng)支氣管肺癌，是一種嚴(yán)重威脅人們健康和生命的疾病。近20年來(lái)，我國(guó)的肺癌發(fā)病率以每年11%的速度遞增，總患病率已占到男性惡性腫瘤的首位。目前對(duì)肺癌患者常見(jiàn)的化療和放療手段往往導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，因此尋找高效、低毒的抗肺癌藥物是目前的熱點(diǎn)之一，而新型的蛋白質(zhì)肽類(lèi)藥物具備了這些特點(diǎn)。

1抗肺癌蛋白質(zhì)肽類(lèi)藥物

近20年來(lái)，國(guó)外對(duì)生物多肽進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究，并將多種多肽藥物推向市場(chǎng)，獲得了巨大的經(jīng)濟(jì)效益。基因工程、蛋白質(zhì)工程大大開(kāi)拓了生物活性多肽的應(yīng)用范圍，提高了它們的價(jià)值。我國(guó)對(duì)活性多肽的研究主要集中在天然多肽分離、純化，對(duì)生物肽庫(kù)、化學(xué)組合肽庫(kù)的構(gòu)建、篩選及應(yīng)用研究才剛剛起步。

1.1從海洋生物中提取的多肽

海洋生物物種占地球生物的80%以上,具有陸上生物所不具有的化學(xué)結(jié)構(gòu)奇特、新穎以及特異的高活性、高藥效的生物活性物質(zhì)，從而成為人們研究的熱點(diǎn)。近年來(lái),人們?cè)诤Ｑ罂狗伟┗钚远嚯牡难芯糠矫嬉讶〉煤艽筮M(jìn)展。

1981年Rinehart等［1］首次從海鞘TrididmnumSolidum中分出并測(cè)定了環(huán)肽DidemninsA、B和C的結(jié)構(gòu)，證實(shí)了它們具有抗腫瘤、抗病毒的活性，其中DidemninB的活性最強(qiáng)，既能抑制蛋白質(zhì)的合成，也能抑制DNA、RNA的合成。易楊華等［2］從棕色海錦（phakelliafuscathiele）的乙醇提取物中獲得一個(gè)新的Phakellistatins類(lèi)環(huán)肽化合物，為一個(gè)環(huán)狀七肽（Pro1-Gly-Phe-Pro2-Trp-Leu-Thr），該化合物具有抗腫瘤活性，其潛在的應(yīng)用價(jià)值正在評(píng)價(jià)之中。李祺福等［3,4］從鱟血淋巴中分離提取出一種抗腫瘤肽,它具有顯著的抗腫瘤作用,能有效地抑制癌細(xì)胞的增殖活動(dòng),降低其代謝酶活性,干預(yù)相關(guān)癌基因及抑癌基因的表達(dá),改變癌細(xì)胞形態(tài)與超微結(jié)構(gòu)惡性表型特征,因而對(duì)癌細(xì)胞具有明顯的誘導(dǎo)分化作用。裸鼠體內(nèi)抑瘤實(shí)驗(yàn)表明,劑量為60mg/L時(shí),其抑瘤率達(dá)42.3%。小白鼠體內(nèi)急性毒理實(shí)驗(yàn)表明,鱟素肽對(duì)正常細(xì)胞毒性小。于志潔等［5］考察了鯊魚(yú)軟骨提取物SCAE體內(nèi)抑瘤作用,對(duì)S180移植瘤小鼠,劑量為24～72mg/d口服形式給藥,抑瘤率達(dá)54%～67%,6～18mg/L注射給藥,抑瘤率可達(dá)67%～82%；對(duì)Lewis肺癌荷瘤小鼠,6～18mg/L注射給藥,抑瘤率為62%～76%。從海兔中追蹤分離到18個(gè)抗癌活性肽Dolastatin1～18,其中研究得比較多的是Dolastatin23、10和15，在抗癌新藥開(kāi)發(fā)方面具有巨大的潛力［6］。2002年，美國(guó)猶他大學(xué)Barrows研究小組的Edler［7］等，從海鞘Didemnumcuculiferum和Polysyncrantonlithostrotum中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)含有l(wèi)3個(gè)氨基酸的雙環(huán)肽Vitilevuamide，其結(jié)構(gòu)上與紫杉醇類(lèi)似物有微小的聯(lián)系，但其立體構(gòu)形還未完全清楚，尚在研究之中。試驗(yàn)表明，Vitilevuamide對(duì)人腫瘤細(xì)胞株有明顯的抑制作用。與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物相比,多肽類(lèi)藥物在有較強(qiáng)藥效的同時(shí),對(duì)機(jī)體正常組織的傷害明顯降低。

1.2從生物毒素中提取的多肽

眼鏡蛇毒的重要活性成分之一細(xì)胞毒素(cytotoxin,CTX)是由60～63個(gè)氨基酸殘基組成的多肽,Mr6000～7000,是眼鏡蛇毒中Mr較小的活性多肽。許云祿等［8］應(yīng)用凝膠過(guò)濾、離子交換柱色譜及疏水柱色譜等方法從舟山眼鏡蛇毒中分離純化得到了不含磷脂酶A2(PLA2)的CTX2F,經(jīng)過(guò)體外實(shí)驗(yàn),證明CTX2F能抑制人肺腺癌A549細(xì)胞的增殖。

在中國(guó)東亞鉗蝎的毒液中分離純化得到抗瘤止痛肽ANTP,Mr為6280,其N(xiāo)端25個(gè)氨基酸序列為:VRDGYIADDKNKAYFLGRNAYCDDG。通過(guò)PCR的方法獲得了中國(guó)東亞鉗蝎毒液的抗瘤止痛肽(AGAP)的基因,并在大腸桿菌中獲得表達(dá)。大部分重組的AGAP以包涵體的形式表達(dá)。重組后的AGAP在小鼠體內(nèi)試驗(yàn)具有抗腫瘤和止痛活性［9，10］。

1.3從人類(lèi)自身得到的多肽

麻亞鋒等［11］從人尿中分離純化抗腫瘤多肽,從健康男性尿液中得到了抗瘤多肽UAP,由Glu、Leu、Pro、Tyr、Ala等氨基酸組成,其Mr小于1000。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，UAP對(duì)小鼠LEWIS肺癌有明顯抑制作用。張冬梅等［12］在以上工作基礎(chǔ)上合成了一系列多肽及其類(lèi)似物,分別研究了它們的抗腫瘤活性,從中篩選到1個(gè)具有很強(qiáng)抑瘤作用的八肽,定名為ND100,Mr為846.9。體內(nèi)抑瘤試驗(yàn)結(jié)果表明，ND100對(duì)小鼠Lewis肺癌有明顯抑制作用,有效劑量為2.5mg/kg,當(dāng)使用高劑量(15mg/kg)時(shí),對(duì)小鼠移植性腫瘤的抑制率達(dá)70%以上,且具有量效關(guān)系。同時(shí)ND100對(duì)小鼠紅細(xì)胞和白細(xì)胞的數(shù)量均無(wú)影響。

1.4多肽的改造

抗腫瘤轉(zhuǎn)移肽Arg-Gly-Asp（RGD）和Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg（YIGSR）序列經(jīng)膜受體與腫瘤細(xì)胞黏附,在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。劉麗艷等［13］設(shè)計(jì)合成了用賴(lài)氨酸的2個(gè)氨基把Arg-Gly-Asp（RGD）和Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg（YIGSR）連接起來(lái)的雜合肽α-精甘天冬氨酰-ε-酪異亮甘絲精氨酰甲酯,該化合物降低了LA795細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移小鼠的肺重量和肺轉(zhuǎn)移瘤結(jié)節(jié)數(shù),對(duì)LA795小鼠肺腺癌細(xì)胞自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移表現(xiàn)了明顯的阻滯作用,具有較強(qiáng)的抗腫瘤侵襲活性,有進(jìn)一步的應(yīng)用和開(kāi)發(fā)研究前景。

含有氧肟酸的環(huán)肽CHAP1是1種組蛋白去乙酰化抑制劑,可以抑制組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性。Komatsu等［14］合成了一系列CHAP的衍生物,經(jīng)過(guò)構(gòu)象—活性研究,篩選出了活性和穩(wěn)定性最強(qiáng)的1個(gè)化合物CHAP31。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，CHAP31對(duì)肺癌DMS114生長(zhǎng)有一定的抑制作用,有希望成為新一代的抗腫瘤藥物。

2抗肺癌蛋白質(zhì)肽類(lèi)藥物的研究方法

組合肽庫(kù)篩選技術(shù)對(duì)新肽的發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。噬菌體肽庫(kù)是生物肽多樣性最主要的例子，利用噬菌體肽庫(kù)技術(shù)篩選到的多肽通過(guò)對(duì)其結(jié)構(gòu)的測(cè)定，利用DNA重組技術(shù)，將重組對(duì)象的基因插入載體，拼接后轉(zhuǎn)入新的宿主細(xì)胞，構(gòu)建成工程菌(或細(xì)胞)，實(shí)現(xiàn)遺傳物質(zhì)的重新組合，并使目的基因在工程菌內(nèi)進(jìn)行復(fù)制和表達(dá)，最后將表達(dá)的目的產(chǎn)物純化并做成制劑，得到重組多肽、蛋白質(zhì)類(lèi)藥物。現(xiàn)在著重介紹噬菌體肽庫(kù)技術(shù)在這方面的應(yīng)用。

2.1噬菌體肽庫(kù)技術(shù)

噬菌體肽庫(kù)技術(shù)是將大量隨機(jī)合成的肽段與噬菌體外殼蛋白融合表達(dá)并展示于噬菌體表面，這種由表面表達(dá)有各種外源肽段的噬菌體就構(gòu)成了隨機(jī)肽庫(kù)。用特定的靶分子通過(guò)親和淘洗，能夠高效、快速、簡(jiǎn)便地從噬菌體隨機(jī)肽庫(kù)中篩選到與特定靶分子結(jié)合的噬菌體肽，大大簡(jiǎn)化了蛋白質(zhì)表達(dá)的篩選和鑒定。目前該技術(shù)用于腫瘤導(dǎo)向治療研究主要集中在3個(gè)方面：一是篩選腫瘤特異性結(jié)合肽，與藥物耦聯(lián)后用于腫瘤導(dǎo)向治療；二是篩選與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)的黏附分子，為腫瘤診斷和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移提供了一個(gè)有效的方法；三是篩選腫瘤結(jié)合肽后與基因耦聯(lián)，用于基因治療。現(xiàn)介紹近年來(lái)用于腫瘤及其附屬結(jié)構(gòu)的特異性結(jié)合肽的篩選及應(yīng)用。

人腫瘤相關(guān)抗原TAG72是一種上皮細(xì)胞的黏蛋白，常與人多種腫瘤相關(guān)，可被單抗B72.3所識(shí)別。Gui等［15，16］用純化的TAG72抗原對(duì)隨機(jī)肽庫(kù)(6肽和10肽)進(jìn)行篩選，最后篩選到多個(gè)具結(jié)合活性的噬菌體肽克隆，而且它們與TAG72抗原上的識(shí)別位點(diǎn)不同于該抗原與單抗B72.3的位點(diǎn)。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了其中有1個(gè)10肽HYVSIELPDH和1個(gè)6肽ARTLRF與TAG72抗原結(jié)合活性最強(qiáng)，且能優(yōu)先結(jié)合表達(dá)有TAG72抗原的結(jié)腸癌組織，具有潛在的開(kāi)發(fā)價(jià)值。另外Kupsch［17］等利用細(xì)胞ELISA和熒光標(biāo)記的方法，從噬菌體肽庫(kù)中成功地篩選到2個(gè)肽B3和B4，這2個(gè)肽段能夠特異性地與黑色素瘤細(xì)胞結(jié)合，而不與人外周血單個(gè)核細(xì)胞結(jié)合，經(jīng)免疫組化鑒定與正常組織無(wú)交叉反應(yīng)，而在腫瘤細(xì)胞上高水平表達(dá)有與B3和B4特異性結(jié)合的分子，這使腫瘤導(dǎo)向治療成為可能。上述實(shí)驗(yàn)證明，噬菌體肽庫(kù)技術(shù)能確定已知腫瘤抗原的特異性結(jié)合肽，而且篩選到的肽具有生物活性，為新型腫瘤導(dǎo)向治療藥物的發(fā)展提供了新的方法，并具有開(kāi)發(fā)成多肽新藥的潛在價(jià)值。

大量證據(jù)表明，在不同器官和組織中的血管基底膜上表達(dá)著各自特異的細(xì)胞表面受體，這些受體參與著體內(nèi)細(xì)胞的定向轉(zhuǎn)移，因此確定在一定組織的血管選擇性表達(dá)的內(nèi)皮細(xì)胞表面的蛋白對(duì)診斷和治療疾病非常有用，而結(jié)合到這樣的組織選擇性的蛋白上的配體可作為特定的定向傳遞藥物的載體［18］。Pasqualini［19，20］和Rajotte［21，22］報(bào)道了一個(gè)新穎的體內(nèi)篩選方法，能夠在未知靶受體的情況下確認(rèn)與這些組織或器官的特異性?xún)?nèi)皮標(biāo)記物結(jié)合的肽。首先把展示有環(huán)狀隨機(jī)肽的噬菌體庫(kù)靜脈注射到小鼠體內(nèi)，幾分鐘后從各個(gè)器官回收噬菌體并在體外進(jìn)行擴(kuò)增，然后在體內(nèi)再進(jìn)行幾輪這樣的篩選，通過(guò)這種方法最后可以確認(rèn)出那些與小鼠腦和腎血管特異性結(jié)合的肽。這種體內(nèi)篩選方法有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：一是能夠提供組織和分子在天然狀態(tài)下與之結(jié)合的多肽序列；二是能夠排除血液循環(huán)中與配體作用的其他分子的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，通過(guò)這種方法篩選出的與肺、皮膚、前列腺及子宮等組織結(jié)合的肽比未經(jīng)篩選的肽特異性要高3～35倍，結(jié)果肯定了許多器官和組織的血管內(nèi)皮具有特異結(jié)合的位點(diǎn)。利用隨機(jī)肽庫(kù)能夠篩選出與正常或疾病組織特異性結(jié)合的肽，這種肽可以廣泛用作疾病診斷或定向傳遞藥物的載體。在腫瘤的治療過(guò)程中將藥物定向地轉(zhuǎn)移至特定組織的能力對(duì)于改善治療效果是十分重要的。

腫瘤細(xì)胞的迅速增殖以及腫瘤的快速發(fā)展是在其中發(fā)展了微血管網(wǎng)絡(luò)以后才開(kāi)始的，否則會(huì)因?yàn)榈貌坏綘I(yíng)養(yǎng)的供應(yīng)而處于靜止?fàn)顟B(tài)。腫瘤主要是依靠不斷地誘發(fā)宿主組織毛細(xì)血管向內(nèi)生長(zhǎng)而建立并擴(kuò)張形成自身的微血管網(wǎng)即微循環(huán)系統(tǒng)。但當(dāng)這個(gè)系統(tǒng)處于低效和相對(duì)不足時(shí)可導(dǎo)致腫瘤缺氧和壞死，因此抑制腫瘤血管生成的藥物也能抑制腫瘤的生長(zhǎng)并使腫瘤退化。在腫瘤血管系統(tǒng)形成過(guò)程中會(huì)表達(dá)一系列分子標(biāo)記物，這些標(biāo)記物作為血管生長(zhǎng)因子受體起作用。Ruoslahti和Raiotte［23,24］的研究結(jié)果表明，利用噬菌體肽庫(kù)技術(shù)在小鼠體內(nèi)可以篩選到與表達(dá)在腫瘤血管上的纖連蛋白結(jié)合的噬菌體肽，利用這些肽的定向作用，在動(dòng)物模型中能將藥物特異性地導(dǎo)向到腫瘤上，在腫瘤局部濃縮藥物，提高藥物效率，減少副作用。噬菌體肽庫(kù)對(duì)于連續(xù)、不連續(xù)的或非肽表位(即糖蛋白)都具有良好的篩選作用，是研究復(fù)雜生物系統(tǒng)有用的工具。通過(guò)篩選得到的生物活性肽是構(gòu)建“生物導(dǎo)彈”的基礎(chǔ)，建立在這種基礎(chǔ)上的腫瘤導(dǎo)向治療表現(xiàn)出高效性和高安全性。

2.2多肽固相合成法

由于肽類(lèi)藥物在生物體內(nèi)的含量甚微，直接從生物體中提取、分離純化不能滿(mǎn)足需要，且會(huì)對(duì)生物造成災(zāi)難性的影響。目前，解決藥源問(wèn)題有2個(gè)重要手段：一是采用轉(zhuǎn)基因表達(dá)技術(shù)、細(xì)胞工程技術(shù)等生物技術(shù)來(lái)解決較大相對(duì)分子質(zhì)量的多肽和蛋白藥物的藥源問(wèn)題；二是對(duì)于小分子多肽采用固相合成技術(shù)來(lái)合成。化學(xué)合成法具有提高產(chǎn)率、分離純化過(guò)程簡(jiǎn)單、立體構(gòu)象位置準(zhǔn)確等優(yōu)越性。另外，有些天然物質(zhì)毒副作用大，需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，以提高療效，減少毒副作用，這些要求可以通過(guò)人工合成法來(lái)完成。

多肽固相合成法是由美國(guó)著名生物化學(xué)家Merrifield于1963年發(fā)明的。Merrifield利用Boc合成法合成四肽后，Carpino在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，于1972年發(fā)明了Fmoc多肽固相合成方法。Fmoc合成法具有反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少、反應(yīng)過(guò)程易于控制等優(yōu)點(diǎn)［25］。合成的氨基酸數(shù)目正逐漸增加，現(xiàn)在可以合成含有50個(gè)氨基酸的多肽，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)也越來(lái)越復(fù)雜。如果將多肽固相合成法與其他方法(如化學(xué)選擇連接等)結(jié)合使用，則能合成更多、更復(fù)雜的多肽和蛋白質(zhì)。如今，既可合成具有“困難序列”的多肽，又可以合成需要修飾的多肽。2004年，張鉑等［26］報(bào)道Dolastatinl0和Dolastatinl5已經(jīng)完成全合成，美國(guó)正在進(jìn)行Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，主要用于小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌等實(shí)體瘤的治療。來(lái)自于海鞘Trididenumsp的DideminB，具有很強(qiáng)的抗病毒、抗腫瘤活性，已經(jīng)完成臨床Ⅱ期試驗(yàn)，最有希望成為治療癌癥的新藥。它是由7個(gè)氨基酸和2個(gè)羧酸組成的帶有分支的環(huán)縮肽，已經(jīng)能夠進(jìn)行人工全合成［27］。

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蛋白質(zhì)肽類(lèi)藥物作為新一代藥物已經(jīng)成為研究的主流，隨著噬菌體展示技術(shù)的不斷成熟和完善，運(yùn)用它篩選功能性的多肽已經(jīng)成為醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)成為藥物化學(xué)發(fā)展的推動(dòng)力,對(duì)活性蛋白質(zhì)/肽進(jìn)行修飾、剪切、模擬和結(jié)構(gòu)改造,使它成為適合于治療的新一代藥物。

與傳統(tǒng)的抗癌藥物相比，蛋白質(zhì)肽類(lèi)藥物有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，它直接作用于與腫瘤相關(guān)的基因以及對(duì)腫瘤產(chǎn)生作用的調(diào)控因子具有對(duì)因治療的作用，這是它最大的優(yōu)勢(shì)；它具有很強(qiáng)的靶向性，只對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生作用，對(duì)正常細(xì)胞不產(chǎn)生作用，這可以克服現(xiàn)代抗癌藥普遍存在的嚴(yán)重不良反應(yīng)。正因如此，它作為新一代藥物已經(jīng)成為各大制藥公司競(jìng)相研究的熱點(diǎn)，也成為新興的生物制藥公司爭(zhēng)奪未來(lái)市場(chǎng)的主要籌碼。相信不久的將來(lái)，此類(lèi)藥物會(huì)為廣大的肺癌患者帶來(lái)福音。

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