胃癌腫瘤微環境研究論文

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1腫瘤微環境概述

腫瘤微環境的概念最早由Lord于1979年提出，其完整的理論體系經過了多次修改和補充。腫瘤微環境是一個具有組織缺氧、酸中毒、間質高壓等特點的復雜綜合環境系統，由基質細胞（stromalcell）、細胞因子（cytokine）（如VEGF、FGF、TGFβ等）、免疫細胞、腫瘤細胞等共同組成。相關研究表明，腫瘤細胞周圍的環境，即微環境(microenvironment)在腫瘤的發生、發展、轉移起著重要的作用，且影響著治療的反應。腫瘤微環境中大量的蛋白水解酶、生長因子與免疫炎性反應共同作用于腫瘤細胞表面，對細胞增殖、分化等產生重要影響。胃癌腫瘤細胞之間以及與胃癌微環境成分存在著各種形式的交流：向基質中分泌表達特異性蛋白分子，如VEGF促進新生血管的形成；借助基質成分進行信息物質的傳遞；通過粘附或破壞細胞外基質的結構發生轉移等。尋找出胃癌腫瘤微環境的特征與胃癌之間的聯系，有利于對胃癌的早期預防和進行靶向治療。目前，微環境和胃癌之間關系的研究已經越來越受到重視。

2胃癌腫瘤微環境的特點

胃癌代謝環境的生物學的特性十分利于腫瘤的增殖、侵襲、轉化等，是促使惡性腫瘤產生、惡變并發生轉移的重要原因，這些特征包括以下幾個方面：

2.1低氧微環境低氧是惡性腫瘤微環境的特征之一，同時也是腫瘤發生惡性轉化甚至轉移的啟動因素。胃癌細胞在微環境中能通過調節某些轉錄因子、腫瘤相關基因的表達等來影響腫瘤細胞的生物學特性，適應低氧環境。早在1955年，Thomlinson等就已經發現這種缺氧狀態存在于許多惡性腫瘤組織中，并隨著低氧檢測技術的不斷完善，越來越多的證據表明人類腫瘤普遍存在低氧微環境。Brizel等于1996年首次發現人類腫瘤遠處轉移與腫瘤低氧微環境有著密切的相關性。越來越多的實驗表明，腫瘤在惡變過程中存在一定的缺氧區域，我們考慮促使腫瘤擴散和轉移的主要原因表現在腫瘤細胞的需求增加和自身血供不足兩個方面。目前發現，HIF-1是腫瘤低氧微環境中最重要的轉錄因子。利用單克隆抗體進行免疫組化的技術，結果顯示，HIF-1a過表達于缺氧的胃癌組織中，并參與腫瘤的發生發展過程，且受PI3K/Akt、MAPK信號轉導通路的調控。也有研究發現，HIF-1a可促使血管內皮生長因子（VEGF）的表達，誘發胃癌血管生成，在胃癌侵襲轉移過程中二者具有相互疊加或協同作用。

2.2酸性微環境酸中毒是腫瘤組織代謝環境的另一個基本特征。腫瘤細胞在缺氧和有氧糖酵解代謝的過程中，產生了可激活催化CO2的相關酶的HIF-1和乳酸，使得碳酸在胞內聚集，最終產生胞內呈堿性和胞外呈酸性的微環境。Schlappack等在1991年進行了實驗性動物轉移模型實驗，結果表明腫瘤細胞在酸性條件下培養后注射到小鼠體內，其肺部的轉移結節數與正常培養細胞組有顯著性差異。后續的研究顯示，癌細胞的侵襲和轉移能力在酸性條件下會顯著增加，究其原因，是缺氧的腫瘤組織酸化導致細胞外基質降解和正常細胞死亡，促進了腫瘤細胞在酸性微環境中生長增殖，并使腫瘤轉移。高燕，趙偉等人通過實驗發現，在一定的酸性培養環境下的腫瘤細胞出現增殖抑制，但凋亡不明顯。酸堿微環境對腫瘤細胞生長轉移的調控機制尚不清楚，但大多數人認為，腫瘤酸性微環境的形成是腫瘤細胞為了適應生存而進行自然選擇的結果，其對腫瘤細胞的產生、增殖、轉化有重要影響。人們認為，調節腫瘤細胞微環境的pH值將會是一個殺死癌細胞的有效措施。

2.3間質高壓較高的間質壓力是腫瘤微環境的另一個特征，該特性嚴重影響了藥物在腫瘤內部的輸運。研究發現，產生腫瘤間質高壓的原因有兩個方面：一是腫瘤組織缺乏正常組織應有的、用于組織液動態平衡的功能性淋巴系統；二是腫瘤血管具有高滲的特性，該特性使得腫瘤出現間質高壓。目前，降低腫瘤間質壓有3種方法：①通過放射線或藥物殺死腫瘤；②降低血液流阻；③改變腫瘤內部微環境動力學參數，如改變膠體滲透壓、滲透率、水力傳導系數等。

2.4免疫炎性反應腫瘤微環境一旦形成，腫瘤組織內聚集大量的抑制性免疫細胞，如MDSC、調節性T細胞，它們在腫瘤免疫逃逸、腫瘤生長與惡變中起了重要的作用。近年來人們把免疫系統在腫瘤發生和發過程中起到的宿主保護和腫瘤造型功能稱為“癌癥免疫校正(cancerimmunoediting)”，其包括三個動態的階段，為：清除、平衡和逃逸。腫瘤免疫逃逸在腫瘤侵襲與轉移的過程中是一個重要環節，是引起胃癌難以治愈和復發的關鍵原因。PeinadoH、LavotshkinS等人的研究發現，機體的免疫監視功能發生異常將加速胃癌的免疫逃逸和惡變。另外，炎癥尤其是慢性炎癥與大多數腫瘤的發生都有聯系，它可以增加腫瘤發生的風險。腫瘤細胞可以分泌炎癥調節因子，英國研究人員最新發現低劑量阿司匹林可降低結腸癌的發生率。

2.5主要生長因子和蛋白水解酶近年的研究發現，腫瘤的主要生長因子和蛋白水解酶與腫瘤的生長、侵襲和轉移有著非常密切的聯系。例如，血管內皮生長因子(VEGF)是最有效的一類促血管生成因子，而血管生成是腫瘤發生和發展的重要條件之一，有研究表明，VEGF可增加促炎細胞因子IL-18的產生而促進了胃癌細胞的轉移。蛋白水解酶中的基質金屬蛋白酶(MMPs)，可對非基質成分與基質成分產生作用，進而改變腫瘤微環境，從多方面促進腫瘤的發生和發展。基質金屬蛋白酶(MMPs)是一類蛋白水解酶，通過對基質成分和非基質成分的作用可改變腫瘤生存的微環境，并從多方面促進腫瘤演進。Deryugina等人對胃癌的研究發現，MMP-14可上調血管內皮生長因子的表達，促進胃癌血管的生成，這說明蛋白水解酶和生長因子之間也存在著聯系。

3胃癌腫瘤微環境模型現狀

3.1體外實驗體外實驗是指在體外建立模擬人體內的腫瘤組織環境，并開展相關研究。其中，建立和發展細胞培養系統是體外實驗的關鍵。許多研究者通過建立胃癌腫瘤微環境體外模型研究腫瘤微環境和對腫瘤細胞的影響，并取得了一定成果。BissellMJ博士發展了三維培養系統，該系統能精確地研究了腫瘤和間質之間的關系。針對目前體外缺氧細胞培養模型方法較為煩瑣的問題,張俊文、王丕龍等運用GasPaK產氣袋法體外創建了胃癌細胞微缺氧培養模型,并采用該模型對腫瘤缺氧環境進行研究，證實了缺氧能促進胃癌侵襲轉移及血管形成。ChenM等運用體外實驗，使用V-ATPase抑制劑PPI降低胃腺癌細胞系SGC7901的pHi，提高化學治療藥物的細胞毒性，并發現在給藥后24h再加入抗腫瘤藥物時產生的細胞毒性作用最大。

3.2體內實驗動物模型是人類腫瘤學研究的重要工具之一。雖然動物腫瘤的生物學特性與人類腫瘤有著明顯差異,而運用免疫缺陷動物建立人類腫瘤的移植模型能更好地研究人類腫瘤生物學行為。體內試驗是研究胃癌腫瘤微環境最常用的方法，一般是通過培養腫瘤細胞株建立裸鼠荷瘤模型。裸小鼠成瘤模型建立方法是將胃癌細胞注射至裸鼠皮下，觀察并測量裸鼠成瘤情況，切片光鏡觀察瘤體組織結構。建立理想的裸小鼠胃癌模型是研究胃癌生長、轉移生物學特性及其分子調控機制，以及找尋治療新藥、新方法的重要載體。目前，用于建立模型的胃癌細胞株種類較多，包括人胃癌細胞株BGC-823、SGC-7901、HS-746T和人胃腺癌細胞株MGC-803、AGS等，并已廣泛地應用相關模型進行研究。朱華、冼麗萍等人對人胃癌裸鼠移植瘤轉移模型的基本原理及研究概況進行了深入探討，并認為將新鮮人胃癌組織塊移植到裸鼠胃壁以構建人胃癌裸鼠移植瘤的轉移模型，已成為目前研究人類胃癌生物學行為和抗腫瘤實驗性治療的主要方法之一。此外FAISS等人也應用該模型進行研究，發現通過抑制腫瘤細胞V-ATPase活性，改變酸性環境，進而抑制動物模型上人胃癌移植瘤的生長。

4小結與展望

綜上所述，胃癌腫瘤微環境是一個復雜的綜合系統，具有低氧、酸中毒、間質高壓、免疫炎性反應等特點，這些特性影響胃癌的增殖、侵襲和轉移過程，通過監視和調控胃癌腫瘤微環境是預防癌癥和進行靶向治療的有效手段。目前，人們仍缺乏對胃癌微環境的認識，仍無法精確的反映體內整個微環境的變化情況。為了促使胃癌的發生發展機制的研究更加清晰，人們試圖通過系統生物學的手段，尋找胃癌發生發展過程中的特異蛋白質及其之間的相互作用來解開這些難點。腫瘤缺氧、酸中毒等信號通路是一個受多因素調控的復雜網絡，那么如何阻斷該信號通路，并尋找腫瘤新的治療策略、提高治療效果，將成為我們未來努力的方向。

作者：曹曉雪宋光單位：哈爾濱醫科大學附屬第一醫院消化內科