小兒急性支氣管炎臨床試驗(yàn)論文

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一術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件

1慢性支氣管炎

咳嗽、咳痰連續(xù)2年以上，每年累積或持續(xù)至少3個(gè)月，并排除其他引起慢性咳嗽的病因。

2毛細(xì)支氣管炎

指嬰幼兒的急性呼吸道疾病，表現(xiàn)為卡他癥狀，有時(shí)伴有低熱，幾日后出現(xiàn)咳嗽、呼吸增快，肺過度充氣，胸凹陷，肺部出現(xiàn)廣泛的濕羅音、喘鳴音或兩者并存。

3哮喘預(yù)測指數(shù)

評估3歲以下小兒支氣管哮喘的重要指標(biāo)。即在過去1年內(nèi)喘息≥4次，具有1項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素或2項(xiàng)次要危險(xiǎn)因素。主要危險(xiǎn)因素包括：（1）父母有哮喘病史；（2）經(jīng)醫(yī)生診斷為特應(yīng)性皮炎；（3）有吸入變應(yīng)原致敏的依據(jù)。次要危險(xiǎn)因素包括：（1）有食物變應(yīng)原致敏的依據(jù)；（2）外周血嗜酸性粒細(xì)胞≥4%；（3）與感冒無關(guān)的喘息。哮喘預(yù)測指數(shù)陽性，建議按哮喘規(guī)范治療。

二設(shè)計(jì)與評價(jià)技術(shù)要點(diǎn)

1研究背景

1.1概述

小兒急性支氣管炎是由于生物性或非生物性因素引起的氣管-支氣管黏膜的急性炎癥。為小兒常見的呼吸道疾病，發(fā)病率高，一年四季均可發(fā)病，以冬春季節(jié)最為多見，嬰幼兒期發(fā)病較多。臨床最主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咯痰。起病急，常于上呼吸道感染后出現(xiàn)干咳，后有少量黏痰不易咳出，有細(xì)菌感染時(shí)呈黏液膿性痰，支氣管喉痙攣時(shí)可伴有喘息和氣急，全身癥狀有輕度畏寒、發(fā)熱等。能引起上呼吸道感染的病原體都可引起支氣管炎。初始病原以病毒為主，在病毒感染的基礎(chǔ)上，致病細(xì)菌可引起繼發(fā)感染，或?yàn)槠浜喜⒏腥尽２∽兌酁樽韵扌裕戆Y狀3～5d消退，咳嗽延續(xù)時(shí)間延續(xù)7～10d，有時(shí)遷延2～3周，或反復(fù)發(fā)作。身體健壯的小兒少見并發(fā)癥，但在營養(yǎng)不良、免疫功能低下、先天呼吸道畸形、慢性鼻咽炎、佝僂病等病兒中，易并發(fā)肺炎、中耳炎、喉炎、副鼻竇炎等。小兒急性支氣管炎也可是多種急性傳染病如麻疹、百日咳、流行性感冒等的一種臨床表現(xiàn)。營養(yǎng)缺乏病、免疫功能缺陷、原有呼吸道疾患（不包括哮喘）如支氣管肺發(fā)育不良、不動纖毛綜合征、胃食道返流病伴反復(fù)吸入可誘發(fā)本病。此外，環(huán)境污染、空氣污濁或經(jīng)常接觸有毒氣體亦可刺激支氣管黏膜引發(fā)炎癥。

1.2品種的前期工作基礎(chǔ)

綜述品種藥學(xué)、藥效學(xué)、毒性、臨床、文獻(xiàn)（同類產(chǎn)品及藥物組成）研究情況，尤其是對幼年動物和不同年齡段兒童的安全有效性情況，從中發(fā)現(xiàn)對本次臨床試驗(yàn)有價(jià)值的信息，分析品種對人體的可能危險(xiǎn)與受益。

2研究目標(biāo)

2.1研究計(jì)劃

小兒急性支氣管炎中藥新藥品種的開發(fā)，一般要經(jīng)歷有效性的探索和確證兩個(gè)階段，每個(gè)階段都可能設(shè)計(jì)一個(gè)或多個(gè)臨床試驗(yàn)。因此，制定研發(fā)策略，做好頂層設(shè)計(jì)，對于品種的成功開發(fā)都非常重要。治療本病的中藥新藥，多屬于第6、7、8類，既往有兒童用藥經(jīng)驗(yàn)，一般不需要按兒童、嬰兒分別設(shè)計(jì)探索性試驗(yàn)。

2.2試驗(yàn)?zāi)康呐c觀察指標(biāo)

任何一個(gè)臨床試驗(yàn)，都需要有明確、具體的試驗(yàn)?zāi)康摹＂傩杭毙灾夤苎字兴幤贩N的主要試驗(yàn)?zāi)康陌s短病程、改善病情和/或緩解癥狀三方面，其有效性指標(biāo)可選擇咳嗽消失/基本消失時(shí)間、疾病痊愈時(shí)間，急性支氣管炎嚴(yán)重程度評分、主要癥狀體征積分和、咳嗽嚴(yán)重程度-時(shí)間的曲線下面積（AUC），咳嗽癥狀積分/視覺模擬評分、止咳起效時(shí)間等，作為評價(jià)指標(biāo)。對于咯痰的評價(jià)，主要評價(jià)咯痰難易度以及痰質(zhì)情況。此外，評價(jià)伴有喘息癥狀的急性支氣管炎，應(yīng)將藥物的平喘作用列入有效性研究目的，而改善中醫(yī)證候，減少并發(fā)癥及抗生素使用，也可作為試驗(yàn)的次要目的。②藥物的安全性評價(jià)也是試驗(yàn)的主要目的之一。應(yīng)結(jié)合品種的前期安全性研究數(shù)據(jù)、本病以感染患者居多的特點(diǎn)，合理選擇觀察指標(biāo)。

3試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)

3.1對照與加載試驗(yàn)

本病在采取有效措施保護(hù)受試兒童的前提下，可以考慮采用安慰劑對照。如有適應(yīng)癥相同、治療結(jié)果可比、公認(rèn)安全有效的中藥制劑，也可以做陽性對照設(shè)計(jì)。在對照類型上，本病適宜于平行對照。為保護(hù)受試者，可以根據(jù)主要試驗(yàn)?zāi)康脑O(shè)計(jì)加載試驗(yàn)或聯(lián)合試驗(yàn)。

3.2隨機(jī)與分層

建議采用區(qū)組（分段）隨機(jī)法。兒童臨床試驗(yàn)的分層因素主要是年齡，建議按照用藥的年齡段進(jìn)行分層隨機(jī)設(shè)計(jì)，保證組間均衡。

3.3盲法

為解決偏倚，原則上應(yīng)采用雙盲法，如試驗(yàn)藥與對照藥在規(guī)格、用法或外觀上不盡相同，可以考慮采用雙/單模擬技術(shù)。未設(shè)計(jì)盲法者，應(yīng)說明理由或擬采取的控制偏倚措施。

3.4多中心臨床試驗(yàn)

需要在多中心（至少3家）同期進(jìn)行，具備地域代表性。

3.5檢驗(yàn)類型

根據(jù)試驗(yàn)階段和對照藥品的不同，可以選擇差異性檢驗(yàn)、優(yōu)效檢驗(yàn)或非劣效檢驗(yàn)。

3.6樣本量估算

確證性試驗(yàn)需要估算有效性評價(jià)所需的樣本量。樣本量的估算，除了設(shè)定一、二類錯(cuò)誤的允許范圍外，還要根據(jù)臨床意義，確定非劣效/優(yōu)效界值。同時(shí)，需要該品種或其同類品種前期臨床研究數(shù)據(jù)的支持。樣本量的最終確定，應(yīng)結(jié)合《藥品注冊管理辦法》和《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》有關(guān)最小例數(shù)的規(guī)定。

4診斷標(biāo)準(zhǔn)

4.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（急性支氣管炎）參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第7版和《兒科學(xué)》第7版制定。①癥狀體征：發(fā)病大多先有上呼吸道感染癥狀，也可忽然出現(xiàn)頻繁而較深的干咳，以后漸有支氣管分泌物。雙肺呼吸音粗糙，胸部可聞干、濕啰音，以不固定的中等水泡音為主，偶爾可限于一側(cè)。癥狀輕者無明顯病容，重者發(fā)熱38～39℃，偶爾達(dá)40℃，多2～3d退熱。感覺疲勞，影響睡眠食欲，甚至發(fā)生嘔吐、腹瀉、腹痛等消化道癥狀。年長兒可訴頭痛及胸痛。嬰幼兒期伴有喘息的支氣管炎，如伴有濕疹或其他過敏史者，少數(shù)可發(fā)展為哮喘。②輔助檢查：一般白細(xì)胞正常或稍低，升高者可能有繼發(fā)性細(xì)菌感染。X線胸片顯示肺紋理增粗，或肺門陰影增重，或無異常。具備咳嗽等呼吸道癥狀，結(jié)合肺部干濕羅音和/或X線胸片改變，一般即可診斷。臨床上應(yīng)注意與肺炎早期、毛細(xì)支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管異物、腫物壓迫等疾病相鑒別。

4.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)兒科常見病診療指南》（2012）。①風(fēng)寒襲肺證：主癥，咳嗽頻作，痰稀色白易咯。兼癥，發(fā)熱，惡寒，頭痛，全身酸痛，無汗，口不渴，鼻塞，噴嚏，流清涕，咽癢，聲重。舌脈指紋，舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈浮緊或指紋浮紅。具備主癥＋兼癥5項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。②風(fēng)熱犯肺證：主癥，咳嗽不爽，痰稠色黃難咯。兼癥，發(fā)熱，惡風(fēng)，有汗，口渴，頭痛，鼻流濁涕，咽痛。舌脈指紋，舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈浮數(shù)或指紋浮紫。具備主癥＋兼癥4項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。③燥邪傷肺證：主癥，干咳，痰少難咯，痰中帶血。兼癥，發(fā)熱，鼻干，咽干，咽癢，咽痛，口干欲飲，大便干。舌脈指紋，舌紅少津，苔薄而干，脈浮數(shù)或指紋浮紫。具備主癥＋兼癥3項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。④痰熱壅肺證：主癥，咳嗽，痰多黃稠難咯，氣促。兼癥，發(fā)熱，口渴，面赤，心煩，小便短赤，大便干結(jié)。舌脈指紋，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)或指紋紫滯。具備主癥2項(xiàng)＋兼癥4項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。⑤痰濕蘊(yùn)肺證：主癥，咳嗽聲重，痰多色白而稀，或喉間痰鳴。兼癥，胸悶，納呆，口不渴，神疲肢倦，大便溏薄。舌脈指紋，舌質(zhì)淡，苔白膩，脈滑，或指紋紫滯。具備主癥＋兼癥3項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。

5受試兒童的選擇

5.1入選標(biāo)準(zhǔn)

①符合小兒急性支氣管炎西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。②年齡：建議選擇1～14歲兒童作為受試者。1歲以內(nèi)兒童因吸收與消除藥物的主要器官系統(tǒng)發(fā)育不完善，如無明確臨床研究數(shù)據(jù)，一般不作為注冊前Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的受試者。③病程：小兒急性支氣管炎自然病程一般為7～10d。以縮短病程為目的，建議入選病程不超過72h。為保護(hù)受試者，可對入組前24h的最高體溫予以限制，如不超過38.5℃。④知情同意過程符合規(guī)定，法定人或與受試兒童共同簽署知情同意書。

5.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①重癥支氣管炎與肺炎早期難以鑒別者宜排除。②麻疹、百日咳、流行性感冒等急性傳染病應(yīng)排除。③急性上呼吸道感染、支氣管哮喘、毛細(xì)支氣管炎、支氣管肺炎等其他呼吸道疾患應(yīng)排除。④慢性支氣管炎急性發(fā)作，兒科雖少見，但應(yīng)注意排除。⑤營養(yǎng)不良、免疫缺陷患兒，可能嚴(yán)重影響病程自限性，需要排除。⑥根據(jù)試驗(yàn)藥物作用特點(diǎn)，可以考慮將血白細(xì)胞總數(shù)（WBC）或中性粒細(xì)胞（N）＞參考值上限（ULN）、懷疑細(xì)菌感染患兒排除。⑦將入組前已經(jīng)應(yīng)用治療急性支氣管炎的有效藥物作為排除標(biāo)準(zhǔn)，不宜限制過嚴(yán)，否則將嚴(yán)重限制入選人群。⑧合并嚴(yán)重心、肝、腎、消化及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病。⑨對試驗(yàn)藥物或其成分過敏。⑩根據(jù)研究者的判斷，具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變或情況，如生活環(huán)境不穩(wěn)定，交通不便等易造成失訪的情況。

5.3受試兒童退出

（脫落）標(biāo)準(zhǔn)①研究者決定退出：a出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止試驗(yàn)者。b試驗(yàn)過程中，患者罹患其他疾病，影響療效和安全性判斷者。c受試兒童依從性差（試驗(yàn)用藥依從性＜80%，或＞120%），或自動中途換藥或加用本方案禁止使用的中西藥物者。d各種原因的中途破盲病例。e用藥后，患兒病情加重，發(fā)展為支氣管炎、肺炎，應(yīng)停止用藥，采取有效治療措施，該患兒完成各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查，退出試驗(yàn)，按治療無效病例處理。f隨機(jī)化后，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重違反納入標(biāo)準(zhǔn)或排除標(biāo)準(zhǔn)者。②受試兒童自行退出：a無論何種原因，患者不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出試驗(yàn)要求而中止試驗(yàn)者；b受試兒童雖未明確提出退出試驗(yàn)，但不再接受用藥及檢測而失訪者。

5.4臨床試驗(yàn)的中止

指臨床試驗(yàn)尚未按計(jì)劃結(jié)束，中途停止全部試驗(yàn)。試驗(yàn)中止的目的主要是為了保護(hù)受試兒童權(quán)益，保證試驗(yàn)質(zhì)量，避免不必要的經(jīng)濟(jì)損失。①申辦者、研究者可以中止1項(xiàng)臨床試驗(yàn)，但應(yīng)闡明理由，并通知有關(guān)各方。倫理委員會可以終止或暫停已批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)。國家食品藥品監(jiān)督管理部門可以撤銷藥品臨床研究批件。②中止1項(xiàng)臨床試驗(yàn)的理由：a試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重安全性問題。b試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)藥物治療效果較差，甚至無效，不具備臨床價(jià)值。c試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)方案有重大失誤，或者方案雖好，但在實(shí)施中發(fā)生嚴(yán)重偏差，難以評價(jià)藥物療效，應(yīng)中止試驗(yàn)。d申辦者基于其他原因中止試驗(yàn)。

5.5結(jié)束全部臨床試驗(yàn)的規(guī)定

除達(dá)到方案預(yù)先設(shè)定的結(jié)束臨床試驗(yàn)條件外，一般而言，完成計(jì)劃中的最后1例病例隨訪，即標(biāo)志1次臨床試驗(yàn)的結(jié)束。

6給藥方案

6.1試驗(yàn)用藥品規(guī)格、包裝和標(biāo)簽的說明

試驗(yàn)藥、對照藥及其模擬劑應(yīng)標(biāo)注名稱、劑型、規(guī)格、生產(chǎn)單位和批號。藥品包裝上所附標(biāo)簽應(yīng)包括藥物編號、臨床研究批件號、藥物名稱、適應(yīng)癥、規(guī)格、用法用量、貯存條件、生產(chǎn)批號、有效期、藥物供應(yīng)單位、注意事項(xiàng)等內(nèi)容，并標(biāo)示“僅供臨床研究用”字樣。

6.2試驗(yàn)用藥品的隨機(jī)編盲

生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員用統(tǒng)計(jì)軟件模擬產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字和相應(yīng)的藥品編碼，然后按此編碼將試驗(yàn)藥和對照藥進(jìn)行分類編號、貼簽。試驗(yàn)用藥隨機(jī)編碼為受試兒童唯一識別碼。每一編碼藥物配一應(yīng)急信件，用于緊急破盲。監(jiān)查員與研究者必須自始至終處于盲態(tài)。應(yīng)急信件密封且有一次性易毀標(biāo)簽等措施，以明示其是否已被拆閱，并隨相應(yīng)編號的臨床研究用藥品發(fā)往各臨床試驗(yàn)中心，由該中心負(fù)責(zé)保存，非必要時(shí)不得拆閱，如果拆閱，需注明拆閱者、主要研究者、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)有關(guān)負(fù)責(zé)人員、拆閱日期、原因等，并在《病例報(bào)告表（CRF）》中記錄。試驗(yàn)結(jié)束后所有應(yīng)急信件（包括已拆閱的）應(yīng)退還申辦單位。

6.3試驗(yàn)用藥品的登記與使用

記錄、遞送、分發(fā)方式、退回或銷毀及保存、儲藏條件試驗(yàn)用藥品采取由藥劑科統(tǒng)一集中保存的模式，并設(shè)不直接參與臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)用藥品管理員（每單位設(shè)一專人，負(fù)責(zé)試驗(yàn)用藥品的保存、發(fā)放、回收、記錄和返還或追還）進(jìn)行管理。受試者入選后，一般由試驗(yàn)用藥品管理員按入選時(shí)間的先后順序和由小到大的藥品編號依次發(fā)放藥物，及時(shí)填寫《試驗(yàn)用藥物使用和回收記錄》。試驗(yàn)藥物于用藥開始時(shí)發(fā)放，并于最后復(fù)診時(shí)回收剩余藥物（或空盒）。全部試驗(yàn)結(jié)束后，由藥品管理員負(fù)責(zé)將剩余藥品集中返還申辦單位，或按程序銷毀，填寫《試驗(yàn)用藥銷毀證明》存檔。建立試驗(yàn)用藥品管理制度，設(shè)專柜保管試驗(yàn)用藥品，并儲藏在通風(fēng)、干燥、溫度適宜的場所，由試驗(yàn)用藥品管理員進(jìn)行統(tǒng)一管理。

6.4試驗(yàn)用藥品的清點(diǎn)

每次訪視時(shí)，觀察醫(yī)生應(yīng)清點(diǎn)患者接收、服用、剩余和歸還的藥品數(shù)量，并詢問是否按時(shí)按量服藥，有無遺失、漏服、少服等情況，及時(shí)記錄于《研究病歷》，并填寫在CRF中，以用于臨床用藥依從性的判定。根據(jù)受試兒童的依從性，決定該患者是否繼續(xù)參加臨床試驗(yàn)。

6.5用法用量

試驗(yàn)用藥品的劑量、給藥途徑、給藥方法和給藥次數(shù)。

6.6療程

以改善癥狀/病情為主要目的者，療程一般設(shè)為5d；以縮短病程為主要目的者，設(shè)置療程應(yīng)盡可能涵蓋更多的臨床治愈病例，一般至少10d。

6.7基礎(chǔ)治療

休息，合理飲食，調(diào)整室內(nèi)溫度、濕度，多飲水。嬰兒須常調(diào)換體位，使呼吸道分泌物易于排除。

6.8合并用藥的規(guī)定

試驗(yàn)過程中，原則上不得合并使用祛痰藥、支氣管擴(kuò)張劑以及其他有止咳、祛痰作用的中西藥物，也不得配合推拿、針灸及磁療等物理療法。抗生素可在具有使用指征時(shí)應(yīng)用，但需考慮其對療效評價(jià)的影響。咳嗽癥狀嚴(yán)重、影響正常生活和學(xué)習(xí)的年長兒，可考慮使用鎮(zhèn)咳藥（如美敏偽麻溶液）。對于合并其他病癥需要用藥者，合并使用的藥物必須記錄。

7安全性評價(jià)

7.1試驗(yàn)用藥品可能的不良反應(yīng)

可根據(jù)品種自身特點(diǎn)和前期安全性研究基礎(chǔ)（包括同類品種），對可能的毒性靶器官或兒童針對性的安全性指標(biāo)密切觀察。

7.2安全性評價(jià)指標(biāo)及觀察時(shí)點(diǎn)

臨床不良事件（癥狀、體征、疾病、綜合征），血、尿、便常規(guī)，肝腎功能（谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST、總膽紅素TBIL、直接膽紅素DBIL、堿性磷酸酶ALP、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶γ-GT，血肌酐Cr、腎小球?yàn)V過率e-GFR等），心電圖，血清電解質(zhì)。必要時(shí)，可增加具有毒性靶器官或兒童針對性的安全性指標(biāo)。本病病程短，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)只需在治療前后兩個(gè)時(shí)點(diǎn)檢測。若因疾病痊愈而提前結(jié)束治療，理化檢查項(xiàng)目也可相應(yīng)提前。

7.3不良事件

（AE）的記錄和判斷在《研究病歷》和CRF中設(shè)置“AE記錄表”，要求研究者如實(shí)填寫AE的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸，判斷AE與試驗(yàn)藥物的關(guān)系。AE與試驗(yàn)藥物因果關(guān)系判斷，采用衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中心制定的藥品與不良反應(yīng)（ADR）因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)。因果判斷的有關(guān)指標(biāo)，以及發(fā)生AE時(shí)，研究者采取的措施參見《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價(jià)技術(shù)指南》相關(guān)部分。

7.4嚴(yán)重不良事件（SAE）的處理與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價(jià)技術(shù)指南》相應(yīng)部分內(nèi)容相同。

7.5未緩解的不良事件

所有在療程結(jié)束時(shí)尚未完全緩解的AE，均應(yīng)追蹤觀察至妥善解決或病情穩(wěn)定。安全性檢測指標(biāo)如血、尿、便常規(guī)、肝腎功能等，若治療后出現(xiàn)異常，對于可疑結(jié)果要及時(shí)復(fù)查，以除外檢測誤差。對于確實(shí)發(fā)生的異常檢測結(jié)果進(jìn)行因果分析，做出判斷，并隨訪復(fù)查至恢復(fù)正常或治療前水平。

8有效性評價(jià)

8.1基線指標(biāo)人口學(xué)資料、病程/熱程、病情等。

8.2診斷指標(biāo)胸片、血白細(xì)胞及分類、相關(guān)病原學(xué)檢查等。

8.3有效性觀察指標(biāo)與時(shí)點(diǎn)

①咳嗽消失/基本消失時(shí)間，治療后每24h（1d）評價(jià)1次。②疾病痊愈時(shí)間，治療后每24h（1d）評價(jià)1次。③急性支氣管炎嚴(yán)重程度評分，基線、治療終點(diǎn)記錄并評價(jià)。④主要癥狀（咳嗽、咯痰、氣促/氣喘）體征積分和，基線、治療終點(diǎn)記錄并評價(jià)。④咳嗽癥狀嚴(yán)重度-時(shí)間的AUC，治療后每24h（1d）記錄1次，治療終點(diǎn)評價(jià)。⑤咳嗽癥狀積分，基線、治療后每24h（1d）記錄1次，治療終點(diǎn)評價(jià)。⑥視覺模擬評分，基線、治療終點(diǎn)記錄并評價(jià)。⑦止咳起效時(shí)間，基線、治療后每24h記錄1次。⑧中醫(yī)證候積分和/或療效，基線、治療終點(diǎn)記錄或/和評價(jià)。⑨并發(fā)癥發(fā)生率、抗生素使用情況，治療終點(diǎn)評價(jià)。

8.4咳嗽癥狀積分與肺部體征分級量化

①咳嗽癥狀積分，參照《咳嗽的診斷與治療指南》，。②肺部體征分級量化，急性支氣管炎和喘息樣支氣管炎的典型肺部體征是粗濕羅音、干鳴音和喘鳴音。可分輕、中、重3級（輕為肺部呼吸音粗，或偶及喘鳴音；中為肺部散在干濕羅音，或及喘鳴音；重為肺部干濕羅音，或滿布喘鳴音）。

8.5基于證候的癥狀體征分級量化參考《中醫(yī)兒科常見病診療指南》（2012）、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》（2002）制定。

8.6終點(diǎn)指標(biāo)定義和療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①終點(diǎn)指標(biāo)定義：咳嗽消失/基本消失，指咳嗽評分（日間+夜間）≤1分，且保持24h及以上；臨床痊愈，指治療后，咳嗽、咯痰、肺部體征均為輕度，不影響學(xué)習(xí)、生活和睡眠；止咳，指治療后，咳嗽癥狀為輕度，不影響學(xué)習(xí)、生活和睡眠。②單項(xiàng)癥狀和肺部體征療效判定標(biāo)準(zhǔn)：臨床痊愈，指單項(xiàng)癥狀或肺部體征消失；顯效，指單項(xiàng)癥狀或肺部體征明顯好轉(zhuǎn)，由重度變?yōu)檩p度；有效，指單項(xiàng)癥狀或肺部體征好轉(zhuǎn)，由重度變?yōu)橹卸龋蛑卸茸優(yōu)檩p度；無效，指單項(xiàng)癥狀或肺部體征無變化或加重。

9試驗(yàn)流程

本病自然病程短，不適宜設(shè)置導(dǎo)入期。根據(jù)指標(biāo)評價(jià)需要，至少設(shè)置基線、治療觀察結(jié)束兩個(gè)時(shí)點(diǎn)。門診受試者，需要每日記錄1次，應(yīng)設(shè)立受試者日志。根據(jù)品種特點(diǎn)、試驗(yàn)?zāi)康暮椭笜?biāo)觀察需要，考慮是否設(shè)置有效性隨訪。試驗(yàn)中出現(xiàn)AE，應(yīng)隨訪至恢復(fù)正常或穩(wěn)定。

作者：胡思源單位：主任醫(yī)師