兒童藥物臨床試驗現狀與審查實踐

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［摘要］通過了解我國兒童藥物臨床試驗的現狀，分析兒童藥物臨床試驗開展困難的原因，借鑒其他國家有關兒童藥物臨床試驗的倫理規范，結合我國《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》(征求意見稿)，討論我院在開展兒童臨床藥物試驗倫理審查工作的經驗與體會。

［關鍵詞］兒童;藥物臨床試驗;倫理審查

1我國兒童藥物臨床試驗的現狀

1．1缺少兒童藥物臨床試驗，導致超說明書用藥現象嚴重

我國的兒童藥物臨床試驗機構從20世紀80年代建立，經過30余年，雖得到一定發展，但“量身定制”的兒童藥物遠遠無法滿足臨床治療需要。由于缺乏兒童藥物臨床試驗和安全性、有效性數據，臨床醫師為了挽救患兒生命、治療疾病時常常出現“超說明書用藥”或“兒童用成人劑型”。調查顯示，在藥品注冊信息中明確標注小兒或兒童用量的僅為2．27%;用于兒科患者的藥物2/3以上未進行臨床研究［1］，很多藥物沒有針對兒童的劑型。系統評價全球兒童超說明書用藥情況顯示，兒童門診超說明書用藥發生率為19．5%～26．0%，住院超說明書用藥發生率為23．0%～60．0%［2］。超說明書用藥的類型為超適應證用藥人群最多，占75．2%［3］，其次是用法用量不適宜和適應證不適宜。另有研究表明，36%～92%的住院患兒使用過未經批準用于兒童的藥物，其中新生兒和ICU患兒使用率高達80%～97%和70%～92%［4］。與成人相比，兒童的生理發育特點、藥物效應動力學和藥物代謝動力學規律以及反映出的療效與不良反應差異較大，超說明書用藥容易導致藥物不良反應(ADR)。在中國，兒童ADR發生率為12．9%，新生兒ADR發生率為24%，與成人ADR發生率(6．9%)相比差異有統計學意義。隨著社會的發展，對兒童藥物臨床試驗的觀念也發生了根本性改變，由認為在兒童身上進行臨床試驗是不人道的行為，轉變為未經兒童臨床試驗的藥物用在兒童身上是不人道的行為。因此，開展以兒童為目標人群的藥物臨床試驗極其重要，也迫切需要。

1．2兒童臨床試驗機構數量少，開展兒童臨床藥物試驗受限

我國兒童藥物臨床試驗現狀不容樂觀，據國家食品藥品監督管理局的公告，截至2014年10月20日，臨床藥物試驗含兒科專業的醫療機構共65家，兒科專業共181個。但是地域分布和專業覆蓋面不均衡，分布地域主要集中在省會城市和東南沿海城市，占89.8%［6］，專業相對集中在小兒呼吸系統藥物、小兒血液系統藥物、小兒消化系統藥物等，開展的藥物臨床研究的數量也遠遠少于成人。我院是一所具有兒科特色的“三甲”綜合性醫院，從2013－2015年兒科和兒科相關專業開展項目48項，成人項目82項，兒童項目僅占成人項目的58%，其主要原因在于兒童臨床藥物試驗的倫理爭議與理念差異。

2有關兒童藥物臨床試驗的倫理規范

隨著近年來對開展兒童藥物臨床試驗必要性與重要性認識的加深，各國政府鼓勵開展兒童藥物臨床試驗的政策以及確保其安全性的措施也越來越多，為兒童藥物臨床試驗的倫理審查提供給了客觀依據和參照標準。

2．1歐盟有關兒童藥物臨床試驗倫理學指南

(1)風險最小原則。應首先在動物中進行安全性研究，隨后在成人中進行，最后用于兒童。在兒童藥物臨床試驗時，除考慮成人與兒童共有的ADR以外，還應考慮兒童特有的ADR，如灰嬰綜合征、核黃疸等。(2)參與試驗人數應保持最小有效數，避免過度暴露。臨床試驗的研究者以及倫理審查委員應為兒科專業和從事兒童工作者，應保護兒童在受試過程中免受驚嚇，選擇接受合適的抽血方法及次數。(3)應準備好有效的應急處理預案，保證在發生ADR時能及時處理。(4)父母或監護人必須對該項研究完全知情同意，根據法律規定以及結合兒童的理解能力，充分告知兒童受試者，兒童對于某項操作(與研究相關的)或終止研究的愿望應得到尊重。

2．2中國:倫理審查遵循法則———最大限度保護兒童受試者權益

我國在2015年7月的《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》(征求意見稿)指出，設計兒科人群藥物臨床試驗時，在滿足評價要求的前提下，盡可能遵循“樣本量最小、標本最少、痛苦最小”的原則［7］。如必須采用侵入性操作時，應對操作方法和頻率進行嚴格規定，盡量減少重復的有創性的檢測步驟。同時指導原則指出，兒童藥物臨床試驗倫理審查委員會成員應接受過兒科醫學、兒科藥學以及兒童心理學培訓的專業人員，同時還需要幼教老師、與實驗對象年齡相當的受試者父母以及律師等，目的是從多方面、多角度考慮受試者的風險與收益，從而保護受試兒童。兒童受試者的知情同意，需要監護人和有行為能力(一般10周歲以上)的兒童共同簽署。應特別注意的是，即使監護人簽署了知情同意書，但是受試兒童不同意參加試驗時，研究者必須充分聽取受試兒童的意愿，尊重受試兒童的合法權益。

3兒童藥物臨床試驗的倫理審查實踐

3．1保障倫理審查專業性、科學性

我院在審核兒科臨床藥物試驗的過程中，指定兒科專業委員主審方案，法律/社區委員、兒童心理專業人士主審知情同意書，同時結合兒科相關專業獨立顧問咨詢意見，保證從多角度考慮受試者可能存在的風險。風險受益評估考慮兒童特點:(1)兒童臨床試驗的風險評估必須考慮兒童年齡、成熟度、心理狀況。(2)兒童臨床試驗風險受益評估需考慮兒童遠期的生長發育等兒童特殊性。如在審核生長激素類藥物的臨床試驗時，入組年齡控制在生長發育期的8～10歲的兒童，避免其他年齡段兒童的試驗風險。(3)風險評估將生命作為首要考慮因素，其次是嚴重不良反應、可能出現的危險因素等。如在審核兒童血液病患兒參與的臨床試驗時，藥物尚未在兒童中使用，此時需要充分考慮藥物對受試兒童的利弊，既要開展科學研究，又要充分保護受試兒童的安全，一般建議結合受試者生長發育變化特點、目標適應證易感人群、受試藥物藥理作用特點、用藥安全性等方面的綜合因素，從相對大齡兒童開始入組，試驗過程中密切關注有效性和安全性指標。

3．2我院倫理審查的重點和要點

3．2．1方案審查要點

(1)嚴格審查研究者資質和設備條件。(2)做好應急預案以及發生危險時的搶救措施。(3)增加過程審查頻次，重視每一個不良事件的分析、追蹤。(4)盡量采取無創或創傷小的試驗方法。如用尿液或唾液等生物樣本，采用放射免疫測定法、高效液相色譜法、質譜等方法，只要微量血液就可測定。(5)風險最低原則。努力降低已知的危害，在試驗開始前研究者應完全了解與該試驗相關的前期藥品研發中所見的臨床前和臨床毒性，遵守“先動物后成人再兒童”的安全性試驗的原則，重視兒童特有的藥物毒性反應，使用最小的受試者數有效地設計試驗，且應用的對照組應合理。(6)應滿足統計學要求的最小受試者數，避免更多的兒童暴露于研究的風險。(7)應特別考慮兒童生長發育的不同階段特點、不同年齡段兒童疾病表現的差異、以及兒童的成長性，以避免試驗可能導致的兒童錯過最佳治療期的遠期不利影響。

3．2．2知情同意的審查要點

(1)一般情況下，兒科人群參加藥物臨床試驗前必須獲得其父母/法定監護人的知情同意。是否需要父母雙方同時簽署知情同意書，應根據兒童受試者預期的風險及可能的直接受益予以全面評估。對僅涉及最小風險或試驗超過最小風險，但兒童受試者有直接受益，且該受益與可替代的醫療措施相當，經倫理委員會審核同意，可以父母中的一方或監護人簽署知情同意書;對高于最小風險且沒有直接受益的試驗，應由父母雙方或監護人簽署知情同意書。(2)當需要兒童簽署知情同意書時，要提供兒童能理解的知情同意書，如是否需要抽血、抽多少、是否會疼痛;如需住院觀察，應告知住院期間是否有家長陪伴。當兒童能做出同意參加研究的決定時，知情同意的簽字部分要留有兒童簽字處，簽署知情同意的場所和語言應適應兒童特點，應留有足夠的時間讓受試兒童和家長思考。(3)尊重兒童拒絕參加的意愿，即使父母知情同意，兒童拒絕參見或拒絕繼續參加試驗的意見應得到尊重，除非參加試驗是為兒童提供唯一的治療且試驗干預措施預示有治療效果。

4結語

兒童作為特殊人群接受藥物臨床試驗，尤其需要研究者嚴格按照GCP規范，從保護弱勢群體的角度開展試驗，嚴格控制風險與效益比，尤其要關注導致兒童受試者無法預見的風險以及對未來成長的遠期影響。只有采取科學的態度，客觀地進行評價，才能保證受試兒童的利益，促進兒童用藥的研發，提高兒童用藥的合理性，降低藥物不良事件的發生率，保障兒童享有健康生命權。

參考文獻:

［1］趙文靜．兒童藥物臨床試驗的倫理思考和建議［J］．中國醫學倫理學，2014，27(1):88-91．

［2］張伶俐，李幼平，梁毅．全球住院兒童超說明書用藥現狀的系統評價［J］．中國循證醫學雜志，2012，12(2):176-178．

［3］吳惠珍，董占軍．兒科住院醫囑超說明書用藥調查分析［J］．兒科藥學雜志，2015，21(2):34-37．

［4］張伶俐，李幼平，胡蝶，等．我國兒童藥物短缺的現狀分析［J］．中國循證醫學雜志，2012，12(10):1159-1164．

［5］郭志剛，吳彬，管曉東，等．中國兒童用藥研發現狀存在問題分析［J］．中國新藥雜志，2014，23(22):2602-2606．

［6］張華吉，李秀記，孫承媛，等．我國兒童藥物臨床試驗機構認定基本情況分析［J］．兒科藥學雜志，2014，20(10):34-38．

［7］國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心．兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則(征求意見稿)［J］．中國臨床藥理學雜志，2015，31(16):1696-1700．

作者：陸曉彤 劉海濤 施敏 劉艷 是俊鳳 單位：上海交通大學醫學院附屬新華醫院