核醫學PET時展趨勢

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1PET的優勢[5]

(1)PET采用的放射性藥物絕大多數是類似人體內源性代謝物的化合物(表1),其標記核素也主要是C、N、O等組成人體元素的同位素。而SPECT放射性藥物主要是用人體所沒有的99mTc來標記的。(2)可以得到示蹤劑三維分布的定量結果。研究者或醫生能夠從靜態或動態影像中獲得某一正常部位或病灶放射性分布或濃集速率的定量數據。從這意義上看,PET常被稱為“活體生化顯像”。(3)能夠從一定體積的組織快速獲得多達63層面的斷層影像。這是CT、磁共振等其他影像方法目前都遠遠辦不到的。(4)新式PET裝置可以用于獲取全身斷層影像,而且這些斷層像可以任意用冠狀面、橫斷面或矢狀面來展示,這是單光子斷層所無法比擬的。以上四個特性加在一起,使得PET有可能無創傷地、動態地、定量地從分子水平觀察到代謝物質或藥物進入人體內的生理、生化變化,其應用使核醫學邁入“分子核醫學”的新紀元。這樣,核醫學已成為分子生物學、分子遺傳學、分子藥理學等新興基礎學科與臨床醫學之間的最好橋梁,它能將基礎學科的最新成就迅速轉移到臨床實際應用中去,其中pet的作用尤其顯著。下面從不同領域舉例說明以上特點。

2通過PET了解人腦[6]

腦和計算機是本世紀極受青睞的兩種物質。沒有計算機,就不可能有PET顯像。沒有PET,研究工作者就不可能了解人腦內部究竟是怎么工作的。美國前總統布什曾宣稱,本世紀的90年代是“腦的十年”,他希望人們在了解和治療腦的疾病上會取得新的成就。在這之前,另一美國前總統里根在發給當時美國核醫學會會長的一封信中寫道,“你們專業的前途是大有希望的。用PET作為揭示大腦疾病的研究工具正在發展……”。1994年出版的12期《美國核醫學雜志》中,有8期是用腦的影像作為封面,可見核醫學家對腦與PET的重視。PET主要是從三方面來了解腦的:①對正常人腦的生理學或心理學研究;②動物實驗;③對腦部疾病的臨床研究。

研究大腦所用的示蹤劑主要有三類:①測量局部代謝的[18F]FDG,②測量局部腦血流量(rCBF)的[15O]H2O,③各類受體配基,如[18F]氟代多巴、[11C]無環鳥苷等。限于篇幅,下面只能舉幾個實例,反映PET用于大腦研究所取得的成就。早在1975年,Phelps等就用[18F]FDG探測大腦皮層的視覺區。他們發現,和閉眼相比,睜眼看簡單圖像會激活內側枕葉(紋狀皮層),使其代謝增加;看復雜的圖像,不但進一步增加內側枕葉的代謝,還會使其外的其他枕葉皮層的代謝增加。其實,視覺系統是大腦最重要的組成部分之一,靈長類動物的大腦皮層至少有三分之一可能參與視覺活動。在大腦皮層的功能定位上,事先不必預知激活區的位置,一次實驗就可以得到整個大腦的顯像,這是PET的突出優點。Fox等最早(1984年)用[15O]H2O來測量rCBF。他們發現,隨著視覺刺激增加,皮層視覺區的rCBF也增加。作為大腦功能示蹤劑,rCBF技術比測定代謝要優異得多。

理由是,15O的半衰期只有2min,而32P的半衰期幾乎達到2h。用15O時,每10min可刺激一次,每種實驗可重復多次;也可以令受試者交替做兩件事,每件重復數遍,然后比較結果,這樣,實驗中時間、順序和各種隨機誤差都可以得到控制。用此方法,Lueck等(1989年)最早找到了人的顏色中心(V4),它位于舌回和梭狀回區域。這與Zeki(1990年)從全色盲者測得的結果吻合。后來,Zeki又將此法引伸到視覺運動實驗,發現了V5區[7],通過與MRI融合顯像,V5區的準確定位是在枕、顳葉之間的腦溝[8]。腦中有上百種受體。各種神經遞質就是作用于這些特異受體,才啟動各種各樣的生化反應。研究得最多的受體有腎上腺素受體、5-HT受體、鴉片受體、多巴胺受體、煙堿受體、M膽堿受體、γ-氨基丁酸受體、苯并二氮雜艸卓受體、組織胺受體和各種神經肽受體等。凡是能與細胞受體特異結合的天然受體配基(包括激動劑和拮抗劑)以及人工合成的天然配基的類似物,都有可能發展成為分子核醫學的顯像劑。以腎上腺素受體(NA受體)為例,它有三種亞型,即α1、α2和β三類受體。β-NA受體廣泛分布于心、肺及腦組織,在高血壓、心衰、心肌缺血、氣管炎、過敏、哮喘、精神分裂癥、抑郁癥、酒精中毒、Alzheimer病及Hunting-ton舞蹈病等情況下,β-NA受體密度都會發生變化。1′-[18F]Flurocarazolol是很強的β-NA受體拮抗劑,也是第一種可用PET來顯示人腦β-NA受體的顯像劑[9],它可用于觀察抑郁癥及精神分裂癥中人腦β-NA受體攝取放射性的圖像,也可用于評價各種抗抑郁藥的作用[10]。

3PET與心臟病學

PET是非常靈敏與特異地診斷心臟病的工具,但PET在心臟病中最有價值的應用,是確定心肌是否存活。心肌梗塞或瘢痕會引起不可逆心肌損傷,而局部心肌缺血或心肌冬眠所引起的心肌損傷,則是可逆的。冠狀動脈再造術只能改善后一種的室壁運動或心室功能。因此,在選擇搭橋手術之前,首先必須確定患者的心肌是否存活。PET可通過先后觀察心肌血流與心肌葡萄糖攝取的方法來判斷心肌是否存活。心肌血流可用[13N]NH3、[15O]H2O、82Rb等血流灌注顯像劑;心肌葡萄糖攝取則用[18F]FDG。如果血流灌注下降的心肌的FDG攝取正常乃至增加,說明心肌細胞仍存活;但是,如果血流與代謝“匹配”,即血流下降的心肌的FDG攝取也降低,則該節段的心肌已不存活了。上述方法的重要性是毫無疑問的?？墒?當前PET中心的數目畢竟有限,許多大醫院雖然已配備了PET裝置,但還沒有自己的回旋加速器,其[18F]FDG是依靠本地區的回旋加速器中心供應的。為了解決難于獲得短壽命的13N或15O示蹤劑的矛盾,近年來許多醫院采取了兼用[18F]FDG與SPECT灌注顯像劑[99mTc]MIBI的策略[11～14],得到了滿意的結果。在這種情況下,假如[99mTc]MIBI的SPECT灌注圖像與[18F]FDG的PET代謝圖像“不匹配”,就應當盡早考慮給病人進行冠狀動脈再造術。

4PET與腫瘤[5,15,17]

PET在腫瘤學中的應用,可以歸納成以下幾個方面:①為發現淋巴結等處轉移的病人尋找原發灶,②辨別腫瘤的良、惡性,③評定惡性程度,④腫瘤的臨床分期,⑤評價療效,⑥確定復發病灶。在PET腫瘤學中,最常用的示蹤劑是[18F]FDG[16]。[18F]FDG可以認為是本世紀最有價值的放射性藥物。今年美國核醫學年會中涉及18F的論文占論文總數的25%,其中70%是報告應用[18F]FDG的工作[18]。

快速增生的細胞具有很高的代謝率,特別是葡萄糖酵解速率。因此,腫瘤病灶與周圍正常組織相比,其葡萄糖利用率明顯增高。今年,Brock等[19]的一篇文章非常全面地總結了[18F]FDG在評定腫瘤惡性程度、描繪腫瘤病變范圍、監測化療或放療效果、確定腫瘤復發以及估測預后所做出的貢獻。近數十年來,將[18F]FDG用于腫瘤顯像的文章爆炸式地激增[20],這主要是由于與其他現代顯像技術相比,PET顯示出明顯的優越性。這里擬舉一例說明之:Sasaki等[21]曾用[18F]FDG來檢查患有非小細胞肺癌病人的縱隔淋巴結轉移灶,這一檢查對選擇手術治療適應癥很有必要,因為手術治療是延長這類病人生存率的最佳方案,但是對發現對側淋巴結轉移的病人就不宜再作手術。上述日本醫師對同批病人也進行了CT檢查,得到的結果見表2。其他一些文章早已證明,磁共振在檢查縱隔淋巴結轉移灶的準確率與CT差不多相等。在腫瘤診斷上,FDGPET比CT特異得多。

最近,Valk等[22,23]用全身FDGPET尋找非小細胞肺癌的腎上腺轉移:在57例病人中,CT發現7例有腎上腺腫大,而PET僅發現其中1例為轉移灶,腎上腺活檢及隨訪顯像證實,PET的診斷全部正確。除肺癌外,結直腸癌、頭頸部癌、胰腺腫物、腎上腺腫物的鑒別診斷等,FDGPET也有很好的效果。用PET來鑒別惡性腫瘤和化療后的組織壞死,更是其他顯像方法所不能替代的。當然,[11C]蛋氨酸、[13N]谷氨酸、[18F]5-氟尿嘧啶、[11C]胸腺嘧啶等也都曾用作腫瘤檢測的PET示蹤劑,因為蛋白質合成和核酸合成在增生失控的細胞中也都增加了?，F代醫學認為,疾病是體內生化過程失調的結果。本來有些基因會表達生長激素抑制素(somatostatin)之類的抑制生長的物質,這些抑制基因及其產物會促使初生的原始細胞分化。抑制基因的突變會引起身體內某一部分的細胞恢復成更原始的、不分化的、失去控制的狀態,這就是癌變。因此,和其他疾病一樣,癌癥實質上是信息傳遞與控制失常所致。分子生物學的發展往往成為創造核醫學新方法的基礎。例如,許多基因在腫瘤中過度表達,而另一些基因則在腫瘤中停止作用[24]。

在細胞表面上有多種受體,我們有時可以從一些細胞表面受體的變化預測細胞核內基因的變化。受體與疾病有著密切的關系[25]。例如,催乳素瘤等許多垂體瘤都有多巴胺受體(多巴胺可以抑制產生催乳素的細胞)。人們可以用會與多巴胺受體結合的[11C]NMSP(N-甲基螺環哌啶酮)來得到這類垂體瘤的顯像[26]。凡是發現富含多巴胺受體的垂體瘤,在接受多巴胺拮抗劑治療后會縮小,而不需要手術切除。此外,拮抗劑治療的結果很快可用[18F]FDG顯像反映葡萄糖利用率來確定:葡萄糖利用率的顯著下降是腫瘤化療成功的標志。多數正常腦細胞和腦腫瘤細胞中,都存在著磷酸膽堿合成反應。用[甲基-11C]膽堿PET顯像[27]證明,全部惡性腫瘤及兩例垂體腺瘤,都得到高放射性的陽性顯像,其周邊的本底非常低。在腦瘤診斷上,[甲基-11C]膽堿比[18F]FDG更好。首先,所得的影像很清晰,而[18F]FDG圖像不一定能勾出腫瘤周邊的輪廓;其次,注射11C標記的膽堿后5min,即可開始顯像,因為其血清除很快。而用[18F]FDG,必須在注射后40-60min才能開始顯像。

5藥物研究與發展中PET的作用[28]

過去,研究新藥全靠有機化學家合成新化合物,然后由藥理學家用動物實驗來篩選這些化合物是否有效。如今,分子核醫學使得藥物設計、開發、評價及監測不僅可用動物,也可直接在人身上進行。人們可以用PET測定某種藥物的特異分子結構與其體內生化效應之間的關系,可以在分子水平測定藥物對體內能量代謝、合成過程、信息傳遞及調節機制的影響[29]。在藥物研究及尋找新藥中,PET可以解決四類問題[30]:(1)藥代動力學。

藥物進入人體后,如何分布,如何濃集,停留多長時間,從哪一途徑排泄等,只要用18F或11C標記這種藥物,并將標記藥物注入人體內,就很容易弄清。(2)定量研究。例如,給予[13N]氨、82Rb、[15O]H2O后,可以定量測定器官血流量。這對于評定腎臟血流量特別有用,有可能準確地分別測出腎皮質及髓質的血流量[31]。(3)藥理作用。藥物引起的生化反應,包括糖代謝、蛋白質合成、氧的利用等,都可用PET測出。酶的抑制劑對某種酶的作用也同樣能夠測知。(4)藥物作用機制。一般,藥物常隨著血液循環到達該藥產生作用的受體。例如,治療精神病的藥物會與腦內的某一受體結合,標記藥物的活性與結合在受體的放射性成正比。我們甚至可以用PET測得藥物在人體內的劑量-反應曲線。

當然,也可以用PET比較不同藥物的藥效,以及不同外加條件或給藥方式對藥物作用的影響。Price[32]等專門用PET研究抗腫瘤藥物。從PET圖像中,他們觀察到,一系列其他藥物可以增強[18F]5-氟尿嘧啶治療結腸癌的效果。他們又研究一批用于治療腫瘤的胸苷酸合成酶抑制劑,所用的實驗方法是給病人注射[11C]胸腺嘧啶核苷,結果證實所研究的酶抑制劑的確能起到調節腫瘤內核酸合成的作用。疾病是體內生化平衡異常,藥物是通過改變體內生化變化而起作用的,PET可以從體外洞察體內不同部位多種代謝分子的生化變化。由此可見,用PET來評價藥物療效和疾病不同階段藥物的作用,是非常有用的了?？梢哉J為,對于研究新藥,包括中藥,PET是極其有價值的先進工具。