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      腫瘤調控論文:S1P對腫瘤調控的探究

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      腫瘤調控論文:S1P對腫瘤調控的探究

      本文作者:張麗志1溫克2作者單位:1天津市第一中心醫院婦產科2天津醫科大學基礎醫學院藥理教研室

      s1p腫瘤細胞生物學行為的影響及信號轉導機制

      S1P能夠調節腫瘤細胞的生長、凋亡,并調節血管的新生,其經由與不同的S1PR結合發揮生物學作用。S1PR1主要與Gi結合,而S1PR2和S1PR3則分別與Gi、Gq和G12/13結合。有研究表明,S1P與S1PR1及S1PR3結合,可促進腫瘤的生長及轉移;而與S1PR2結合時則主要表現為抑制腫瘤的生長及轉移[4,5]。不同細胞對S1P應答與其受體亞型表達明顯相關,其信號轉導途徑也不盡相同(圖1)[6]。

      1S1P通過S1PR1/S1PR3促進細胞增殖、遷移及刺激血管生成

      S1P參與多種惡性腫瘤的轉化,促進多種腫瘤的惡性進程。在一些腫瘤患者中S1P表達水平明顯增加,如卵巢癌患者的血漿中S1P濃度增加,而當腫瘤切除后患者血漿中的S1P水平明顯降低[7];Kawamori等[8]研究發現,結腸癌小鼠模型血漿中S1P水平明顯高于正常對照小鼠,S1P通過刺激細胞生長和遷移,將促進腫瘤生成和惡性進程。Visentin等[9]研究顯示,建立小鼠乳腺癌MDAMB-231和MDAMB-468細胞移植瘤以及卵巢癌SKOV3細胞移植瘤模型后,給小鼠注射抗S1P單克隆抗體,即可明顯抑制小鼠各種移植瘤的生長,移植瘤體積明顯縮小,甚至使腫瘤完全消失,提示S1P可促進小鼠移植瘤的發展進程。體外實驗表明,S1P以濃度依賴模式刺激細胞增殖和遷移。Park等[10]研究顯示,S1P在濃度0.01~1μmol/L時以劑量依賴模式促進卵巢癌細胞遷移。Li等[11]研究則顯示,S1P的遷移效應最低從1nmol開始,最大影響劑量為100nmol,在濃度達1μmol時反而導致細胞遷移的抑制,表現為鐘形曲線。腫瘤組織中,SphK活性增高,S1P裂解酶SPL)活性降低,導致腫瘤組織局部S1P含量增加從而影響腫瘤細胞的生物學行為。研究顯示,子宮內膜癌組織中S1P的表達量比正常對照組織中S1P含量增加1.6倍,提示S1P可能在子宮內膜癌的發生中發揮作用[12]。目前研究表明,腫瘤細胞可通過S1PR1信號途徑促進腫瘤發展,增加S1PR1表達可促進腫瘤增殖、侵襲及轉移。如激活S1PR1啟動子可誘導MB49鼠膀胱腫瘤細胞內源性S1PR1的表達,進而促進腫瘤的增殖和侵襲[13];增加腎癌G401細胞中S1PR1的表達,改變S1PR1/S1PR2表達的平衡,可使原本無轉移活性的G401細胞獲得轉移特性[14]。通過小分子干擾RNA沉默腫瘤內皮細胞中S1PR1的表達,或用抗體拮抗S1PR1的活性,都能抑制腫瘤的生長[15]。Liu等[16]研究顯示,沉默S1PR1基因下調移植腫瘤新生血管中S1PR1的表達,即能抑制血管的新生;該研究同時顯示,S1PR1基因敲除后,小鼠血管的成熟和建立均受損,提示S1PR1是一種刺激腫瘤血管發生和血管成熟重要的受體。還有報道顯示,S1P與S1PR3結合也具有促進腫瘤進展的功能,但目前對S1PR3單一受體的研究較少,多為對S1PR1/S1PR3同時進行的研究。Paik等[17]研究顯示,S1P濃度為100nmol/L時可通過S1PR1/S1PR3刺激卵巢癌細胞的遷移和侵襲,S1P濃度的增加可促進主要表達S1PR1/S1PR3內皮細胞的遷移。S1P還能通過S1PR1/S1PR3刺激血管生成,研究顯示,在腫瘤移植位點的血管中S1PR1表達上調[18]。S1PR1主要與Gi結合,介導下游通路的激活。Lee等[13]研究顯示,膀胱癌MB49細胞中S1PR1表達的增加可誘導Janus激酶2及信號轉導和轉錄激活因子3STAT3)的激活,應用JAK2阻斷劑ZAZD1480能夠阻斷JAK2激酶介導的STAT3激活;應用小分子干擾RNA沉默Gi的表達也可降低JAK2和STAT3的活性,并進一步抑制腫瘤增殖,提示S1PR1-JAK2-STAT3信號通路的存在[19]。S1P1/3與Gi蛋白偶聯可激活Ras-細胞外調節蛋白激酶ERK)和磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B途徑,刺激惡性腫瘤細胞遷移。VanBrocklyn等[20]研究顯示,S1P通過激活ERK和PI3K刺激膠質細胞的增殖。采用S1PR1基因小RNA的干擾和Gi抑制劑百日咳毒素均能減弱S1P誘導的ERK1/2磷酸化。S1PR1特異性激動劑SEW-2871可誘導甲狀腺癌ML-1細胞中Akt的磷酸化。研究表明,S1P還能上調抗凋亡蛋白Bcl-2并下調前凋亡蛋白Bad的表達,從而抵抗細胞的凋亡[21]。S1P還可通過Gi信號通路及PI3K/Akt通路,激活ras相關C3肉毒桿菌毒素底物1Rac1),進一步影響基質金屬蛋白酶2MMP-2)活性的增加,促進細胞遷移和侵襲;Rac1激活還可以促進肌動蛋白細胞骨架重排,影響細胞的黏附、趨化和遷移功能[11]。目前對于S1PR3的下游通路的研究甚少,S1PR3能和Gi、Gq及G12/13偶聯,可能與S1PR1發揮相似的作用。

      2S1P通過S1PR2抑制細胞增殖、遷移及新生血管的生成

      S1P促進S1PR1表達占優勢的膀胱癌和卵巢癌等腫瘤細胞的惡性進程,但同時又可抑制S1PR2表達占優勢的黑素瘤B16細胞的增殖并誘導其凋亡[22],提示改變細胞S1PR平衡可影響細胞生物學行為,不同的S1PR發揮不同甚至相反的功能。目前多數研究顯示,S1P通過S1PR2通路抑制細胞增殖及遷移功能。Yamashita等[23]研究報道顯示,S1P刺激過表達S1PR3的胃腫瘤細胞遷移,卻可抑制主要表達S1PR2的胃腫瘤細胞遷移。S1P通過S1PR2抑制人卵巢表面上皮細胞的遷移,而用S1PR2拮抗劑JTE013或對S1PR2基因小分子干擾RNA都能阻斷S1PR2抑制的人類卵巢表面上皮細胞遷移[24]。S1P抑制S1PR2表達占優勢的膠質細胞遷移,在S1PR2基因被敲除后反而刺激遷移,提示可能為S1PR2基因敲除后導致S1PR1和S1PR3表達占優勢進而表現為促細胞遷移效應[25]。Du等[26]研究提示,S1PR2與S1PR1/3表達的平衡影響S1P對細胞的遷移效應。與野生鼠相比,敲除S1PR2基因模型鼠的肺癌Lewis細胞腫瘤和黑素瘤B16細胞腫瘤生長和血管生成明顯增加,提示S1PR2對腫瘤生長及血管生成具有抑制作用。S1PR2選擇性拮抗劑JTE-013可增加模型鼠S1P誘導的血管生成[27]。有少數資料顯示,S1P2促進細胞黏附和侵襲,及增加腫瘤血管生成[28]。故S1PR2在不同細胞中可能發揮不同的作用,目前對其細胞生物學效應尚不十分明確。S1PR2和S1PR3都能和Gi、Gq和G12/13偶聯,且都與S1PR1相似,以百日咳毒素敏感模式激活ERK,但導致不同生物應答,S1PR3激活ERK信號通路的效能高于S1PR2介導的ERK激活[29],故S1PR3對細胞效應與激活S1PR1相似。S1PR2信號轉導與S1PR3不同,S1PR2雖能與Gi偶聯,但它更大程度與G12/13偶聯,激活下游RhoA通路[30],使Rho家族中的Rac蛋白以RacGAPs存在,導致RacGTP酶活性提高,更易于與GTP分離并結合GDP轉變為失活狀態,導致Rac功能抑制,從而抑制細胞肌動蛋白骨架重組及遷移侵襲性能[31]。另外,RhoA增加,使下游Rho蛋白效應物如Rho相關激酶ROCK)分子中的自抑制結構域與Rho蛋白結合,使ROCK抑制作用被消除,導致ROCK激活,進一步使同源性磷酸酶-張力蛋白PTEN)磷酸化導致Akt活性下降而使細胞增殖遷移下降[32]。S1PR2抑制膠質細胞細胞遷移,但在小分子干擾RNA敲除PTEN基因后,細胞遷移抑制作用被阻斷[31],提示PTEN在S1PR2信號通路中發揮作用。

      展望

      目前資料表明,S1P參與多種惡性腫瘤生物學進程,且經由不同受體介導產生不同的生物學效應。根據不同腫瘤對S1P的應答情況,通過干擾S1P代謝途徑,影響S1P生成及裂解,改變體內S1P水平以減緩腫瘤進展;并可根據不同腫瘤細胞受體亞型表達情況,個體化采用S1PR1/3受體拮抗劑或S1PR2激動劑以及根據相關受體的下游信號分子阻斷或激活進行治療,為惡性腫瘤的治療提供新的思路。S1P對組織細胞作用效應復雜,其具體信號轉導路線尚不明確,仍有待進一步深入研究。

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