免疫病
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免疫病范文第1篇
【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎;病毒;自身免疫
自身免疫病是指機(jī)體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。其病因尚未完全清楚，目前認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、代謝和感染等因素有關(guān)。近年關(guān)于病毒感染與自身免疫病發(fā)病研究較多，其中乙型肝炎病毒(HBV)感染與自身免疫病發(fā)病的相關(guān)性受到廣泛關(guān)注，較多研究表明HBV感染與自身免疫病發(fā)病關(guān)系密切[ 1，2]，其機(jī)制可能是HBV通過分子模擬、Bystander effects(旁觀者效應(yīng))、抗原表位擴(kuò)增、刺激非免疫細(xì)胞表達(dá)MHC分子等誘發(fā)產(chǎn)生自身抗體和激活自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生。HBV在自身免疫性疾病中起重要作用，現(xiàn)就HBV與結(jié)節(jié)性多動脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫病發(fā)病的關(guān)系做一綜述。
1 HBV與自身免疫病
HBV可以通過上述機(jī)制誘發(fā)自身免疫反應(yīng)并導(dǎo)致相應(yīng)的疾病，下面就分別闡述HBV與結(jié)節(jié)性多動脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化發(fā)病關(guān)系的研究。
1.1 HBV與結(jié)節(jié)性多動脈炎 結(jié)節(jié)性多動脈炎是一種主要侵害中、小動脈的壞死性動脈炎，病變呈節(jié)段性分布，可侵犯全身各血管。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可累及腎臟、肌肉、皮膚、神經(jīng)、消化等多個系統(tǒng)。結(jié)節(jié)性多動脈炎病因未明，目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與免疫復(fù)合物沉積密切相關(guān)。國內(nèi)外關(guān)于結(jié)節(jié)性多動脈炎與HBV感染相關(guān)性的研究表明HBV抗原抗體復(fù)合物的沉積在該病發(fā)生和發(fā)展過程中均起到重要作用。Guillevin等[6]進(jìn)行了一項包括115例乙肝相關(guān)性結(jié)節(jié)性多動脈炎的研究并回顧分析了結(jié)節(jié)性多動脈炎在法國的流行病學(xué)情況，結(jié)果顯示在1972—1989年之間的結(jié)節(jié)性多動脈炎患者約50%伴有HBV感染。此外， 該研究表明，由于輸血安全性提高以及乙肝疫苗預(yù)防接種導(dǎo)致乙肝感染率降低，同時結(jié)節(jié)性多動脈炎發(fā)病率也隨之下降，這說明HBV感染在結(jié)節(jié)性多動脈炎發(fā)生和疾病發(fā)展過程均起到重要作用。
治療上，乙肝相關(guān)性結(jié)節(jié)性多動脈炎在進(jìn)行免疫抑制治療時主張與抗HBV的藥物聯(lián)合使用，否則容易在停藥后誘發(fā)HBV的復(fù)制加劇，甚至導(dǎo)致肝功能急劇惡化[7，8]。其機(jī)制可能為治療結(jié)節(jié)性多動脈炎的藥物抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)(尤其是細(xì)胞免疫)從而抑制機(jī)體抗HBV的能力導(dǎo)致病毒復(fù)制活躍，在停藥后機(jī)體免疫功能恢復(fù)導(dǎo)致免疫相關(guān)性損傷。因此，在進(jìn)行乙肝相關(guān)性結(jié)節(jié)性多動脈炎治療時應(yīng)該考慮聯(lián)合使用抗病毒的藥物。
1.2 HBV與系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)、多臟器受累的自身免疫性疾病，其臨床表現(xiàn)多樣，病變累及全身多個系統(tǒng)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的血清免疫學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜，可以出現(xiàn)ANA、抗dsDNA、抗ENA、抗磷脂抗體等多種自身抗體。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病因不明，可能與遺傳、環(huán)境、感染、性激素等多種因素相關(guān)。
關(guān)于乙肝與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病的關(guān)系，不同研究差異較大。一些較早的文獻(xiàn)報道表明系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者HBsAg攜帶率高[9，10]。而曹永獻(xiàn)等[11]用ELISA法測定131例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者與582例健康體檢者HBV標(biāo)記物發(fā)現(xiàn)SLE患者的HBsAg攜帶率為陰性，明顯低于體檢健康對照組(7.7%)。分析其原因可能為SLE患者體內(nèi)IL-10水平較高，而IL-10可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗HBV的抗體相關(guān)，其中HBsAb為中和抗體，能夠中和乙肝表面抗原，這可能是引起SLE患者HBsAg下降的原因。另外，仇寧等[12]通過SLE與其他皮膚病患者的血清HBsAg攜帶率測定結(jié)果為兩者差異無顯著性，該研究結(jié)果表明SLE發(fā)病與HBV感染無明顯關(guān)系。這些不同的研究結(jié)果出現(xiàn)如此大的差異可能與地域流行病學(xué)差異有關(guān)，也可能是由于不同遺傳背景或其他因素影響造成的。因此，關(guān)于HBV與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。
1.3 HBV與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以對稱性、進(jìn)行性及侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫病，除關(guān)節(jié)受累外，常可累及呼吸、消化、血管等多個系統(tǒng)。病變呈持續(xù)性、反復(fù)發(fā)作過程，如果未經(jīng)早期及時治療常常會發(fā)展為關(guān)節(jié)畸形導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙。其發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明，可能與遺傳易感性、環(huán)境和感染等因素有關(guān)。
類風(fēng)濕因子(RF)是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷和病情評估的一項重要指標(biāo)，而諸多研究表明HBV感染患者血清中RF陽性率較高。周明歡等[13]通過對160例HBV感染者血清自身抗體檢測，該研究結(jié)果顯示在HBV感染者血清中RF陽性36例(22.5%)，明顯高于正常對照組，表明HBV可能在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病方面起到一定作用。Lee SI等[14]對176例患者血清IgA RF、IgG RF、IgM RF檢測結(jié)果陽性率分別為29.5%、21%和18.8%，同樣支持HBV感染者RF陽性率增加的結(jié)論。以上兩項實驗都說明HBV感染在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中可能為誘發(fā)因素。
1.4 HBV與多發(fā)性硬化 多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性自身免疫病，其特點為大腦與脊髓內(nèi)出現(xiàn)播散的脫髓鞘性斑塊，臨床表現(xiàn)為多樣性神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失，病程進(jìn)展緩慢，常緩解與復(fù)發(fā)交替進(jìn)行。MS多發(fā)于高緯度地區(qū)如北歐及英美等國，近年我國MS發(fā)病率有上升趨勢。MS的確切病因尚不清楚，可能與遺傳易感性、環(huán)境、病毒感染等因素有關(guān)。
在多數(shù)MS患者體內(nèi)可檢測到多種抗髓鞘抗體，包括抗髓鞘堿性蛋白 (MBP)、髓鞘少突細(xì)胞糖蛋白(MOG)、抗蛋白脂蛋白(PLP)、抗髓鞘相關(guān)糖蛋白(MAG)等，其中抗MBP與多發(fā)性硬化發(fā)病較為密切，現(xiàn)已作為臨床輔助診斷和病情評估的重要指標(biāo)。有報道表明HBV抗原的某些抗原表位與MBP的部分氨基酸序列有重疊交叉，因此推測HBV可以通過分子模擬機(jī)制誘發(fā)抗MBP的抗體并導(dǎo)致MS。Bogdanos DP等[15]通過對HBsAg和MS患者的MBP和MOG氨基酸序列分析發(fā)現(xiàn)HBsAg與后兩者存在某些高度同源序列，并且在實驗組可檢測到針對這些交叉序列的特異性抗體，該實驗表明在MS患者中的確存在HBV與自身抗原的交叉體液免疫應(yīng)答。然而MS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中細(xì)胞免疫因素也至關(guān)重要，HBV是否在激活自身髓鞘反應(yīng)的特異性T細(xì)胞方面發(fā)揮作用，該實驗并未做出結(jié)論。
2 HBV與自身免疫性疾病相關(guān)的機(jī)理
自身免疫病的患者常常可以檢測到多種能與自身抗原成分反應(yīng)的抗體以及活化的T淋巴細(xì)胞，其機(jī)制包括通過分子模擬、Bystander effects(旁觀者效應(yīng))、抗原表位擴(kuò)增、刺激非抗原遞呈細(xì)胞高表達(dá)MHC分子等[2]誘發(fā)自身抗體和自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞活化進(jìn)而導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生。HBV的某些抗原表位與機(jī)體自身的一些抗原成分相似，因此由這些抗原表位刺激產(chǎn)生的活性淋巴細(xì)胞與HBV作用的同時還要與機(jī)體的自身成分發(fā)生反應(yīng)，此即為分子模擬。HBV還可以改變機(jī)體某些自身抗原成分的結(jié)構(gòu)以破壞自身免疫耐受機(jī)制， 激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生。除上述機(jī)制外，HBV還可以誘發(fā)機(jī)體不表達(dá)或低表達(dá)MHC細(xì)胞大量表達(dá)MHC I類分子，MHC I類分子可以將機(jī)體自身抗原遞呈給淋巴細(xì)胞引起自身免疫反應(yīng)。
3 結(jié)語
病毒感染是自身免疫病發(fā)病的一個重要誘發(fā)因素已經(jīng)被普遍接受，其中HBV與自身免疫病發(fā)病的關(guān)系研究雖然較多，但這些研究并未能完全闡釋清楚其具體機(jī)制，而且其中某些研究結(jié)果差異甚大，因此要得出HBV與自身免疫病發(fā)病的明確關(guān)系還需進(jìn)一步深入的研究。
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免疫病范文第2篇
記者隨機(jī)詢問就診患者：“湯主任看病這么慢，你們不著急啊？”那名患者隨口說道：“慢，說明他認(rèn)真負(fù)責(zé)。我以前去過許多醫(yī)院，遇到的都是看病兩三分鐘的‘快刀手’專家，病情卻沒有起色。我就喜歡看病這么慢的專家。你看我今天又介紹了我的親戚一起來看湯主任的門診。”
難怪湯主任一個上午看30來名患者，卻經(jīng)常從早上8點看到將近下午1點才結(jié)束。往往在這時，其他科室的專家早已下班，下午值班的其他專家也已經(jīng)到崗了……
醫(yī)療質(zhì)量是立身之本
出生于1965年12月的湯建平主任，雖剛屆50周歲，卻有著33年的臨床經(jīng)歷。1983年7月，17周歲半的湯建平從江蘇徐州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)畢業(yè)后，踏上了內(nèi)科醫(yī)師的漫漫征途。在江蘇泗陽縣人民醫(yī)院做了多年內(nèi)科醫(yī)師并晉升主治醫(yī)師后，已有一定內(nèi)科學(xué)功底的湯建平又于1994年9月跨入了蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的大門，開始了風(fēng)濕免疫專科碩士研究生學(xué)習(xí)的新征程。1997年8月，湯建平以優(yōu)異的碩士畢業(yè)成績，被南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院暨江蘇省人民醫(yī)院錄用，成為風(fēng)濕免疫專科醫(yī)師。
“學(xué)而時習(xí)之，不亦樂乎”。在臨床工作中，湯建平時常以此古語自勉。“醫(yī)師是技術(shù)活，沒有仁術(shù)，何談仁心？”他深刻領(lǐng)悟了這句話的真諦，在臨床工作中時常總結(jié)自己的成功經(jīng)驗與失敗教訓(xùn)，并細(xì)心觀察別的醫(yī)師的診治得失，以豐富自己的診治技術(shù)。
在江蘇省人民醫(yī)院工作5年后，湯建平積累了豐富經(jīng)驗并晉升副主任醫(yī)師；2002年9月，他又進(jìn)入上海交大醫(yī)學(xué)院，開始了在附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科攻讀博士學(xué)位的歷程。他的博士導(dǎo)師是時任中華風(fēng)濕病學(xué)會副主任委員、仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任的顧越英教授。在讀博期間，他在中華醫(yī)學(xué)會系列雜志發(fā)表了5篇風(fēng)濕免疫病學(xué)方面的論文，同時也跟著導(dǎo)師，在門診與病房大大提升了臨床能力。
2006年9月，湯建平在返回江蘇省人民醫(yī)院工作1年后，又遠(yuǎn)涉重洋，奔赴美國洛杉磯，在著名的University of California Los Angeles School of Medicine（UCLA）開始了另一次正規(guī)的專職學(xué)習(xí)――做風(fēng)濕免疫病學(xué)博士后研究。在美國期間，他開拓視野、博覽群書，系統(tǒng)研究了紅斑狼瘡、干燥綜合征的免疫機(jī)制與干細(xì)胞治療，發(fā)表了2篇SCI論文……
正是因為對醫(yī)療技術(shù)的不懈追求，如今，在湯建平的醫(yī)生辦公室與主任辦公室里，我們才能看到幾十面患者的感謝錦旗層層疊掛在墻面上，字里行間無不透露出他們對湯主任及其科室醫(yī)師團(tuán)隊的推崇與感激之情。
事業(yè)平臺的建立是一生的追求
2008年8月，湯建平從美國UCLA回國后，舍棄了在原單位江蘇省人民醫(yī)院的優(yōu)越工作與生活條件，以副主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師身份，作為優(yōu)秀人才被引進(jìn)到了上海同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，開始籌建風(fēng)濕免疫科。“創(chuàng)建自己的事業(yè)平臺，既是壓力挑戰(zhàn)，也是榮耀成就。”湯主任在回顧同濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科從無到有、從小到大、從弱到強(qiáng)的8年歷程時欣慰地說。
科室初創(chuàng)時期，湯主任是唯一成員。“在醫(yī)院中層干部院周會開會時，我常說自己只是一個個體戶，是小本生意，請大家多多關(guān)照。院長卻說，有能力的個體戶以后都要發(fā)大財?shù)摹！睖魅物L(fēng)趣地說。那時他肩負(fù)風(fēng)濕免疫科普通門診、專家門診、全院疑難病會診、學(xué)術(shù)講座、社區(qū)推廣宣傳、國內(nèi)外專科學(xué)會交流等多重任務(wù)，沒日沒夜地工作。事實上，直到科室已有一定規(guī)模的今天，在他的主任辦公室里還有一張上下鋪高架床。“如果病房有危重患者，我晚上還是會睡在辦公室里，這樣心里才感到踏實。”
今天，同濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科已經(jīng)是同濟(jì)大學(xué)風(fēng)濕免疫病學(xué)專業(yè)碩士生、博士生培養(yǎng)點，開放床位35張，在編醫(yī)師7名，均有博士或碩士學(xué)位，另有護(hù)士13名。科室以干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床與基礎(chǔ)研究為重點，目前承擔(dān)國家自然科學(xué)基金項目2項、教育部與上海市基金2項、國家“863”子課題協(xié)作單位1項；科室成員已發(fā)表風(fēng)濕病研究論文60余篇，主編參編專著6部。其學(xué)科在上海市位居中等偏上規(guī)模，在全國已有了一定的知名度。
在臨床工作中，湯主任建立了本學(xué)科的醫(yī)療特色：一是“干燥綜合征的免疫平衡治療”，二是“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的達(dá)標(biāo)治療”，三是“紅斑狼瘡的免疫序貫治療”，四是“痛風(fēng)的活血化瘀療法”。
醫(yī)生職業(yè)是非常辛苦的，除了繁重的臨床醫(yī)療工作、輪流值夜班，還有壓力更大的教學(xué)、科研課題申請、論文寫作等任務(wù)。“在中國的三甲醫(yī)院，一個合格的、有上進(jìn)心的醫(yī)師每天起碼要工作10至12小時，并非其他行業(yè)的8小時工作制，多出來的幾個小時是義務(wù)奉獻(xiàn)。”湯主任自己的工作生活時間表就是真實寫照。他每天除了例行的醫(yī)療門診與病房查房之外，院內(nèi)院外的會診、疑難病例討論、學(xué)術(shù)講座交流等已經(jīng)把白天的日程排得滿滿的，只有靠晚上加班，才能去做查閱疑難病例資料、教學(xué)課件準(zhǔn)備、科研思路整理、論文寫作等工作。
“醫(yī)學(xué)的道路是艱辛的，有酸甜苦辣，也有懸壺濟(jì)世的成就感。盡管當(dāng)前的醫(yī)療環(huán)境不是很理想，我還是無怨無悔。既然當(dāng)初選擇了從醫(yī)，就會一直走下去。人總是要有建功立業(yè)的使命感的。”湯主任這樣表達(dá)了自己對醫(yī)學(xué)事業(yè)的奉獻(xiàn)精神與熱愛之情。
教學(xué)工作是
大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)師的天職
醫(yī)生的職業(yè)是長周期教育培訓(xùn)出來的：本科5年、碩士3年、博士3年，在大城市還要再規(guī)范化培訓(xùn)2年，以后才能定工作崗位，沿著主治醫(yī)師、副主任醫(yī)師、主任醫(yī)師的路線不斷晉升；同樣年齡的高中同學(xué)在工程領(lǐng)域已經(jīng)是專家等級的時候，醫(yī)學(xué)院學(xué)生卻還在初級培訓(xùn)階段，這一點社會上許多人并不知道。
“醫(yī)學(xué)教育是長周期高成本投入的精英教育。在歐美國家，4年文理科本科畢業(yè)后在醫(yī)學(xué)實驗室義務(wù)實習(xí)1年，經(jīng)導(dǎo)師推薦合格，才有資格報考醫(yī)學(xué)院，5年出來直接獲得醫(yī)學(xué)博士（MD）學(xué)位，再經(jīng)過intern、residency、fellow三個周期5年的培訓(xùn)，才能有專科醫(yī)師執(zhí)照，所以醫(yī)師35歲才能獨立執(zhí)業(yè)，當(dāng)然也有高收入回報的。”解析中美醫(yī)師教育機(jī)制的差距時，湯主任感慨地說。
作為同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院的帶教老師，湯主任每學(xué)年均會承擔(dān)五年制、七年制、八年制、留學(xué)生全英文班學(xué)生的內(nèi)科學(xué)與免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)外語課理論教學(xué)任務(wù)。“在大學(xué)附屬醫(yī)院工作，帶教學(xué)生是我們的天職，也是我們有別于普通三甲醫(yī)院的特色與驕傲。”湯主任說，除了本科生教學(xué)，他還在招收碩士生、博士生。他建立了同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕病學(xué)第一個博士點，目前已招收了6名碩士與1名博士。對研究生的畢業(yè)課題從選題、定方案、實驗環(huán)節(jié)的把控、經(jīng)費預(yù)算、資料總結(jié)，到論文書寫、答辯、向雜志投稿，他無不幫學(xué)生把關(guān)。“教書育人是一種快樂，看著學(xué)生從懵懵懂懂變?yōu)橛兴枷搿⒂心芰Φ娜瞬牛彩亲约旱囊环N成就。”湯主任如是闡述帶教學(xué)生的人生快樂哲學(xué)。
近些年，湯主任先后帶教過進(jìn)修醫(yī)師、規(guī)范化培訓(xùn)醫(yī)師、實習(xí)醫(yī)師50多名。他在門診看病、病房查房中言傳身教，為培養(yǎng)優(yōu)秀醫(yī)師接班人不遺余力。
除了國內(nèi)學(xué)生，湯主任先后帶教過朝鮮、尼泊爾、新加坡、馬來西亞、塞浦路斯的留學(xué)生，培養(yǎng)他們的臨床與科研技能。對此他說：“帶教外國學(xué)生也是相互學(xué)習(xí)的過程。同濟(jì)大學(xué)要走向國際，需要我們每個老師的奉獻(xiàn)。”
科研是醫(yī)學(xué)發(fā)展的必由之路
作為醫(yī)師，在繁忙的臨床醫(yī)療工作之外，必須自己擠出時間去做科研。對于這一點，許多人難以理解。醫(yī)師看好病就行了，去折騰那些傷腦筋耗時的研究工作干嘛？“醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，無不是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)相結(jié)合融合發(fā)展的結(jié)果。沒有研究，醫(yī)學(xué)仍將處在幾千年前的蒙昧巫師時代，所以在我國，醫(yī)師的職稱晉升一直與科研業(yè)績掛鉤。”湯主任對醫(yī)師做科研的意義如此詮釋說。
近些年，湯主任參加了國家“863”、“973”、國家自然科學(xué)基金重點項目等基礎(chǔ)研究5項，主持了國家自然科學(xué)基金、教育部基金、上海市基金3項，橫向合作課題2項。多年來，湯主任以風(fēng)濕免疫科的一個疑難病種――干燥綜合征為臨床與基礎(chǔ)研究的主攻方向。這是一種全身外分泌腺上皮組織受到淋巴細(xì)胞廣泛浸潤與免疫復(fù)合物性血管炎為主要病理改變的自身免疫疾病，早期以口腔、眼睛干燥，牙齒部分發(fā)黑變質(zhì)、咽喉干癢、皮膚干燥、起皮疹、關(guān)節(jié)酸痛、疲乏為癥狀，病情隱匿，因為無影響生命的損害出現(xiàn)，很多患者不拿它當(dāng)回事兒；后期則引起肺間質(zhì)纖維化、肺動脈高壓、腎小管酸中毒、腎小球損害、自身免疫性肝炎、血管炎、中樞神經(jīng)與周圍神經(jīng)炎、淋巴瘤等并發(fā)癥，導(dǎo)致患者失去工作能力，直至影響生命。
在臨床上，湯主任帶領(lǐng)科室醫(yī)師、研究生系統(tǒng)收集了200多例住院干燥綜合征患者的臨床病史、各個系統(tǒng)損害的癥狀體征、實驗檢查、影像檢查、細(xì)胞與體液免疫學(xué)的結(jié)果數(shù)據(jù)，建立了單中心的干燥綜合征患者數(shù)據(jù)庫，采用免疫平衡治療方法，使諸多患者擺脫了疾病困擾，重新返回了工作崗位。現(xiàn)在，他們已經(jīng)建立了涵蓋上海、安徽、江蘇、浙江、江西、福建、河南、山東等省份的一個較大規(guī)模的患者群。
在科研上，依托國家自然科學(xué)基金面上項目的支撐，湯主任的幾屆研究生先后從T、B淋巴細(xì)胞免疫活化、分化、凋亡、增殖的體外實驗到干燥綜合征NOD模型小鼠的體內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞治療、免疫細(xì)胞的micro-RNA表達(dá)譜變化與炎性細(xì)胞因子的作用通路機(jī)制，作了連貫性的系統(tǒng)研究。他們發(fā)現(xiàn)在干燥綜合征NOD模型小鼠的T細(xì)胞活化分化明顯亢進(jìn)、炎性介質(zhì)分泌增加、T細(xì)胞中的16個micro-RNA呈現(xiàn)高表達(dá)，而有6個micro-RNA呈現(xiàn)低表達(dá)。這些micro-RNA都參與體內(nèi)免疫炎癥反應(yīng)通路基因的表達(dá)調(diào)控。目前，他們正在通過計算機(jī)模擬篩選相關(guān)的micro-RNA分子與下游基因，準(zhǔn)備做間充質(zhì)干細(xì)胞治療干燥綜合征NOD模型小鼠的功能調(diào)控的實驗研究。
對于間充質(zhì)干細(xì)胞治療自身免疫病，湯主任顯得很有信心：“干細(xì)胞分為實體干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞兩大類。前者在國內(nèi)外應(yīng)用治療疾病動物模型和人體已經(jīng)多年，都未能顯示出可復(fù)制性的臨床應(yīng)用潛能，至今對于強(qiáng)烈的免疫排異反應(yīng)的預(yù)防和控制效果有限，加上疾病機(jī)體原有的干細(xì)胞生長分化環(huán)境機(jī)制未搞清楚而無法調(diào)控；而間充質(zhì)干細(xì)胞來源于胚胎中胚層，有分化潛能、在體內(nèi)一定的環(huán)境下有可能分化為相應(yīng)的實體細(xì)胞；不表達(dá)MHC-Ⅱ類分子而只低表達(dá)MHC-Ⅰ分子，后期的免疫排異反應(yīng)基本沒有；更重要的是，它能誘導(dǎo)體內(nèi)Treg/Th17細(xì)胞平衡，起到免疫抑制調(diào)節(jié)作用，因此對于免疫紊亂、免疫失耐受導(dǎo)致的自身免疫病特別有治療潛能。”
在同濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，近些年來，湯建平的團(tuán)隊?wèi)?yīng)用同濟(jì)大學(xué)干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化中心按照GMP標(biāo)準(zhǔn)制作的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，治療了10余例對常規(guī)免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素甚至生物制劑療效不佳的系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、皮肌炎、硬皮病等疑難風(fēng)濕免疫病，發(fā)現(xiàn)患者的臨床癥狀、心肺肝腎功能、肢體關(guān)節(jié)活動度等臨床指標(biāo)與血清IgG、IgA、IgM、CH50、C3、C4、ANA、dsDNA、CD4、CD8、CD56等免疫學(xué)指標(biāo)都有明顯的改善。他們已經(jīng)收集患者治療前后的血液細(xì)胞組分與血清樣本，準(zhǔn)備做相關(guān)基因芯片檢測，以找出間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)的關(guān)鍵路通分子，為以后的靶點治療分子篩選累積素材。
事實上，湯主任的大部分業(yè)余時間是在閱讀科研文獻(xiàn)、撰寫論文、指導(dǎo)研究生，以及申請各類課題和參加國內(nèi)外學(xué)術(shù)交流等活動中度過的。記者在他的辦公室看到，辦公桌上、櫥柜中、值班床頭，都擺放著大部頭的醫(yī)學(xué)專著。在他的辦公電腦網(wǎng)頁列表中所見到的，大多也是國內(nèi)外的醫(yī)學(xué)網(wǎng)站主頁。在湯主任的帶領(lǐng)下，全科醫(yī)師都在尋找自己的研究方向，在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的道路上不斷地前進(jìn)著。“研究就是學(xué)習(xí)。前人的醫(yī)療實踐經(jīng)驗只有通過科學(xué)的方法傳承，才能變成科學(xué)的醫(yī)學(xué)積累。無科學(xué)方法指導(dǎo)下的醫(yī)學(xué)實踐只能是盲目的經(jīng)驗總結(jié)，不具有可復(fù)制性。”湯主任對醫(yī)學(xué)科研的作用，給出了這樣的定位。
“站在上海這個中國科技高地上，通過同濟(jì)大學(xué)這個大平臺的鋪墊與我們?nèi)迫藛T的勤奮努力，相信我們會在將來成為全國知名的醫(yī)療、教學(xué)、科研齊頭并進(jìn)的大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫學(xué)科。”湯建平主任最后說。
免疫病范文第3篇
CD是攜帶有遺傳易感基因的個體因攝入含麩質(zhì)蛋白的谷物及其制品而誘發(fā)的自身免疫性腸病。歐洲人CD的發(fā)生率為1%[1]。HLA-DQ2 (DQA1*0501-DQB1*0201) 和HLA-DQ8 (DQA1*0301-DQB1*0302) 基因單倍型幾乎出現(xiàn)于所有的乳糜瀉患者, 但大部分?jǐn)y帶有HLA-DQ2和HLA-DQ8基因單倍型的個體并不發(fā)展為乳糜瀉, 意味著還有未確認(rèn)的遺傳因素參與了乳糜瀉的發(fā)生[1]。DQA1*05:01和DQB1*02:01是最主要的風(fēng)險基因[2]。Piancatelli等使用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-序列特異性引物 (Polymerase chain reaction-sequence-specific primer, PCR-SSP) 對HLA進(jìn)行基因分型發(fā)現(xiàn)DQ2.2和DQ2.5在摩洛哥CD患者出現(xiàn)的頻率較正常對照高, 且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義, 而DQ8在摩洛哥CD患者和正常對照之間出現(xiàn)頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[3]。與HLA-DQ2.5/X (X指等位基因位點為非DQ2.5) 雜合子個體相比, HLA-DQ2.5純合子個體具有更高的患CD風(fēng)險, 這是由于HLA-DQ2.5表達(dá)在抗原呈遞細(xì)胞表面并使其更有效地進(jìn)行麩質(zhì)提呈, DQB1*02純合子對CD嚴(yán)重程度的影響已被證實[3]。DR3-DQ2、DR7-DQ2基因單倍型與摩洛哥人CD有關(guān)[3]。Senapati等[4]發(fā)現(xiàn)HLA-DQ2.2 (rs2395182等位基因T) 、HLA-DQ2.2 (rs7775228等位基因T) 、HLA-DQ2.5 (rs2187668等位基因A) 、HLA-DQ4 (rs4713586等位基因T) 、HLA-DQ8 (rs7454108等位基因T) 可以增加患CD的風(fēng)險。Bibb等[5]發(fā)現(xiàn)乳糜瀉患者更常伴發(fā)其他自身免疫病, 其中橋本甲狀腺炎排在首位, 其次是1型糖尿病和牛皮癬, 這種關(guān)聯(lián)可能是上述疾病有著共同的遺傳易感基因位點, 比如HLA-DR3、DQ2, 并且發(fā)現(xiàn)CD與慢性自身免疫病的發(fā)生有關(guān)。
表1 HLA介導(dǎo)的常見自身免疫病及相關(guān)的HLA等位基因及單倍型Tab.1 HLA-mediated common autoimmune diseases and their associated alleles and haplotypes
2.2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (Systemic lupus erythem-ato-sus, SLE) 與HLA的相關(guān)性
SLE是一種累及多系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病, 其特征在于產(chǎn)生抗核抗體, 導(dǎo)致組織炎癥和器官損傷。目前已發(fā)現(xiàn)遺傳因素與SLE的發(fā)生和發(fā)展有關(guān), 尤其以HLA與SLE的關(guān)系最為密切。徐丹萍等[6]發(fā)現(xiàn)SLE患者外周血單核細(xì)胞中HLA-G分子較正常人表達(dá)量減少。Mitsdoerffer等[7]發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化患者單核細(xì)胞膜表面表達(dá)的HLA-G分子較正常人顯著降低, 另外, 1型糖尿病也有此現(xiàn)象。Rizzo等[8]對SLE患者和正常人對照研究發(fā)現(xiàn):HLA-G第8個外顯子14 bp插入 (+14 bp) 等位基因頻率和純合子插入 (14 bp+/+) 基因型頻率都較正常對照顯著升高, 而缺失純合子 (14 bp-/-) 基因型頻率較正常對照顯著降低, 提示14 bp片段的多態(tài)性是SLE的潛在風(fēng)險因素。HLA-DR3 (DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01) 和DR15 (DRB1*15:01/03-DQA1*01:02-DQB1*06:01) 是SLE的風(fēng)險基因單倍型, 且兩者存在一定的連鎖, DRB1*03:01、DQA1*04:01、DQA1*05:01、DQA1*01:02、B*08:01、B*18:01是SLE的風(fēng)險基因, DRB1*01:02、DRB1*12:01、DQA1*01:04、DQB1*03:02、C*04:01是SLE的保護(hù)基因, HLA-DQB1位點rs9273448等位基因A也是SLE的一種保護(hù)性因素[9]。Fernando等[10]發(fā)現(xiàn)西班牙SLE患者與HLA-DRB1*03:01、DRB1*15:01、DRB1*08:01有關(guān), 日本SLE患者與DRB1*15:01有關(guān), 且HLA-DRB1*15基因亞型分布呈現(xiàn)地域差異, 在歐洲人中常見的等位基因是HLA-DRB1*15:01, 太平洋和東南亞人群常見的等位基因是HLA-DRB1*15:02, 而在非洲人群中是HLA-DRB1*15:03。Bettencourt等[11]發(fā)現(xiàn)DRB1*13是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥共同的保護(hù)基因, DRB1*03是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、重癥肌無力共同的風(fēng)險基因, DRB1*09是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎共同的保護(hù)基因。
2.3 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (Rheumatoid arthritis, RA) 與HLA的相關(guān)性
RA是一種以關(guān)節(jié)滑膜增生和軟骨破壞為特征的慢性全身性自身免疫病, 遺傳與HLA-DRB1關(guān)系最為密切, 與RA相關(guān)的DRB1等位基因編碼的DR分子鏈的第3高變區(qū)第70~74位氨基酸有著QKRAA (谷氨酸-賴氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸) 、QRRAA (谷氨酸-精氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸) 或RRRAA (精氨酸-精氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸) 共同序列, 其不僅增加了個體患RA的風(fēng)險, 而且還使個體表現(xiàn)為發(fā)病呈年輕化的趨勢, 更嚴(yán)重的骨侵蝕和產(chǎn)生抗瓜氨酸化蛋白抗體 (Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, ACPA) , 此外RA患者關(guān)節(jié)炎骨破壞的嚴(yán)重程度與HLA-DRB1等位基因編碼的共同序列的數(shù)目呈正相關(guān)[12]。HLA-DRB1分子第11位氨基酸是亮氨酸或者纈氨酸則增加患RA的風(fēng)險, 第11位氨基酸是絲氨酸則減少患RA的風(fēng)險[13]。陳佳喜等[14]發(fā)現(xiàn)RA患者外周血s HLA-G和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比正常人顯著降低, RA患者用甲氨蝶呤治療后, HLA-G的表達(dá)顯著升高。李長紅等[15]發(fā)現(xiàn)RA患者與正常對照相比, HLA-G14 bp插入/缺失等位基因及基因型頻率差異在兩組間無統(tǒng)計學(xué)意義;而RA抗核小RNA蛋白 (snRNP) 抗體、抗組蛋白抗體陽性患者與抗snRNP抗體、抗組蛋白抗體陰性患者相比, HLA-G 14 bp插入/缺失多態(tài)性分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義, 抗snRNP抗體陽性組+14 bp等位基因與+14 bp/-14 bp雜合子基因型頻率較抗snRNP抗體陰性組顯著增加, 抗組蛋白抗體陽性組-14 bp等位基因與-14 bp/-14bp純合子基因型頻率較抗組蛋白抗體陰性組顯著增加。Tokunaga等[16]發(fā)現(xiàn)歐洲人RA相關(guān)性最強(qiáng)的HLA-DR4亞型是DRB1*04:01, 日本人RA相關(guān)性最強(qiáng)的HLA-DR4亞型是HLA-DRB1*04:05。Trier等[17]發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*04:01/04/05/08/09、DRB1*01:01/02、DRB1*10:01、DRB1*14:02是RA的風(fēng)險基因。Achour等[18]應(yīng)用Taqman基因分型方法發(fā)現(xiàn)rs6457617 (位于HLA-DQB1) TT基因型與突尼斯人RA的易感性有關(guān), rs6457617*T-HLA-DRB1*04+單倍型明顯增加突尼斯人患RA的風(fēng)險, rs6457617與HLA-DRB1存在著一定的連鎖, rs6457617T等位基因和TT基因型有著更高的抗環(huán)瓜氨酸抗體, 而rs13192471 (位于HLA-DRB1) 與RA的易感性和嚴(yán)重程度無關(guān)。
2.4 強(qiáng)直性脊柱炎 (Ankylosing spondylitis, AS) 與HLA的相關(guān)性
AS是一種致畸的慢性自身免疫系統(tǒng)疾病, 主要影響脊柱和骶髂關(guān)節(jié), 其次還會影響外周關(guān)節(jié)和眼睛、腸道、皮膚等, 漢族人群的患病率為0.2%~0.54%, 男女患病比為 (2~3) ∶1[19]。遺傳以HLA-B27關(guān)系最為密切, HLA-B27通過分子模擬機(jī)制和蛋白錯誤折疊參與AS的病理過程。Sheehan等[20]發(fā)現(xiàn)HLA-B*27:05幾乎存在于所有種族中, 推斷它可能是祖先型等位基因。高加索人與AS相關(guān)的主要亞型是HLA-B*27:05和HLA-B*27:02, 亞洲人與AS相關(guān)的亞型主要是HLA-B*27:04和HLA-B*27:07, 在地中海人群中是HLA-B*27:02[21]。HLA-B*60與英國HLA-B27陽性的AS患者有關(guān)[22], HLA-B*60和HLA-B*61與臺灣HLA-B27陰性的AS患者有關(guān)[23], HLA-B*39與日本HLA-B27陰性的AS患者有關(guān)[24]。目前發(fā)現(xiàn)了除HLA-B27以外與AS相關(guān)的基因:HLA-B*51:01、HLA-B*47:01、HLA-B*40:02、HLA-B*13:02、HLA-B*40:01, 它們可以增加個體患AS的風(fēng)險, HLA-B*07:02、HLA-B*57:01可以減少患AS的風(fēng)險[25], 其中HLA-B*51是脊柱關(guān)節(jié)炎相關(guān)疾病的遺傳風(fēng)險因素, 同時也是白塞病的風(fēng)險因素, 因此推斷可能有著共同的發(fā)病機(jī)制[19]。進(jìn)一步陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了除HLA-B位點以外和AS相關(guān)的基因:比如HLA-A*02:01、HLA-DPB1、HLA-DRB[25]。姜芳等[26]發(fā)現(xiàn)HLA-B27表達(dá)水平與基質(zhì)金屬蛋白酶 (骨侵蝕重要蛋白水解酶家族) 表達(dá)水平呈正相關(guān), 在亞洲人中主要以HLA-B*27∶04為主。代東發(fā)等[27]發(fā)現(xiàn)以HLA-B*27∶04與AS的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng), 其次是B*27∶02、HLA-B*27∶05、B*27∶07。李苗等[28]發(fā)現(xiàn)HLA-B27可能會影響腸道菌群, 進(jìn)而產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫細(xì)胞, 進(jìn)而產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)。Wang等[29]發(fā)現(xiàn)HLA-C*12:02:02與臺灣AS有關(guān)。
2.5 1型糖尿病 (Type 1 diabetes, T1D) 與HLA的相關(guān)性
T1D屬于多基因遺傳性疾病, 主要影響產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞并導(dǎo)致終身依賴于外源性胰島素。研究報道, DRB1*03-DQA1*05-DQB1*02 (DR3-DQ2) 和DRB1*0401/2/4/5-DQA1*0301-DQB1*0302 (DR4-DQ8) 的兩種HLAⅡ類DR-DQ單倍型與T1D的發(fā)生顯著相關(guān), 特別是DR3-DQ2也與多種其他自身免疫性疾病有關(guān)[30]。楊麗等[31]發(fā)現(xiàn)T1D患者HLA-DRB1*04頻率較正常人高, 且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義, HLA-DRB1*15、HLA-DRB1*16是T1D的保護(hù)基因。Reinauer等[32]發(fā)現(xiàn)DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01 (DR3-DQ2) 、DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02 (DR4-DQ8) 、DRB1*04:05-DQA1*03:01-DQB1*02:02、DRB1*08:01-DQ A1*04:01/02-DQB1*04:02 (DR8-DQ4) 基因單倍型與T1D有關(guān), DRB1*07:01-DQA1*02:01-DQB1*02:02和DRB1*13:01-DQA1*01:02-DQB1*06:03是T1D的保護(hù)性基因單倍型, 它在T1D人群中出現(xiàn)頻率較低。Fagbemi等[33]通過PCR-SSP基因分型方法發(fā)現(xiàn)DR3、DR3-DR4是T1D的風(fēng)險基因單倍型, DQA1*05:01、DQB1*02:01是T1D的風(fēng)險基因, DR3、DR3-DR4、DQA1*05:01、DQB1*02:01使得患T1D的風(fēng)險增加3~14倍, DR4、DQB1*03:02、DQB1*06:02在T1D患者與正常對照組之間出現(xiàn)的頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。DQA1*05:01是T1D的風(fēng)險基因, 同樣的結(jié)論也出現(xiàn)在法國、巴西、西班牙T1D人群[33]。
2.6 多發(fā)性硬化 (Multiple sclerosis, MS) 與HLA的相關(guān)性
MS是一種由遺傳和環(huán)境因素共同作用的多基因遺傳性疾病, 臨床特征以神經(jīng)脫髓鞘改變?yōu)橹? 且年輕女性多見。Shahbazi等[34]應(yīng)用PCR-SSP基因分型方法對伊朗MS患者與健康對照組研究發(fā)現(xiàn):HLA-DRB1*15與IL-10的基因多態(tài)性與MS易感性相關(guān), 并且DRB1*15等位基因與IL-10多態(tài)性的相互作用可能在MS的易感性中起重要作用。Moutsianas等[35]應(yīng)用Meta分析發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*15:01、HLA-DRB1*13:03、HLA-DRB1*03:01、HLA-DRB1*08:01、HLA-DQB1*03:02是歐洲人群MS的風(fēng)險基因, HLA-A*02:01、HLA-B*44:02、HLA-B*38:01、HLA-B*55:01是歐洲人群MS的保護(hù)性基因, 在DRB1*15:01存在的情況下HLA-DQA1*01:01對歐洲人群MS有著強(qiáng)烈的保護(hù)作用。Nakamura等[36]對HLA-DRB1進(jìn)行基因分型發(fā)現(xiàn):DRB1*04:05、DRB1*15:01是日本人群MS的風(fēng)險基因, DRB1*01:01、DRB1*09:01、DRB1*13:02、DRB1*15:02是日本人群MS的保護(hù)基因, HLA-DRB1*08:01在日本人群MS患者與正常對照之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義, 對HLA-DRB1*04:05和緯度對日本人群MS疾病嚴(yán)重程度的影響研究發(fā)現(xiàn):HLA-DRB1*04:05可以減少MS患者大腦損傷情況和腦脊液Ig G的異常程度, 而高緯度與HLA-DRBI*0405有著相反的作用。Andlauer等[37]發(fā)現(xiàn)DRB1*15:01、DRB1*13:03、DRB1*03:01、DRB1*08:01、DPB1*03:01是德國人群MS的風(fēng)險基因, A*02:01、B*38:01是德國人群MS的保護(hù)性基因。
3 小結(jié)與展望
綜上所述, 自身免疫病是一類涉及遺傳和環(huán)境的復(fù)雜疾病, 從遺傳角度HLA基因與自身免疫病的發(fā)生具有顯著的相關(guān)性, HLA基因通過影響基因表達(dá)水平最后導(dǎo)致個體發(fā)生自身免疫病, 因此個體的HLA分型對于診斷和治療某種自身免疫病有著重要的意義。目前自身免疫病相關(guān)的HLA主要為經(jīng)典HLAⅡ類基因, 部分HLAⅠ類基因區(qū)也有所涉及, 尤其以HLA-G基因與自身免疫病的相關(guān)性研究的最多。隨著高通量測序的應(yīng)用, 人們發(fā)現(xiàn)一個自身免疫病可能與多個HLA位點有關(guān), 一個HLA位點可能參與多個自身免疫病的發(fā)生, 因此尋找自身免疫病特異的HLA位點以及各個自身免疫病共有的風(fēng)險基因顯得尤為重要, 這將對自身免疫病的發(fā)病機(jī)制、早期診斷和特異性治療提供理論依據(jù)。
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免疫病范文第4篇
炎癥性腸病（inflammatory bowel disease， IBD）包括克羅恩病(Crohn’s disease， CD)和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis， UC），其病因和發(fā)病機(jī)制仍不清楚，目前大多學(xué)者認(rèn)為腸黏膜免疫調(diào)節(jié)異常，持續(xù)腸道感染，腸黏膜屏障缺損，遺傳和環(huán)境等因素共同參與了疾病發(fā)生過程［1～3］。CD主要病理學(xué)表現(xiàn)為整個腸壁黏膜組織肉芽腫性炎癥，多發(fā)生在回腸末端和升結(jié)腸段，也可發(fā)生在口腔、食管、胃和區(qū)；而UC僅限于結(jié)腸，少部分患者可累及回腸末端，主要表現(xiàn)為結(jié)腸壁淺表黏膜組織炎癥，可出現(xiàn)潰瘍和急性膿性白細(xì)胞浸潤。
研究發(fā)現(xiàn)，腸黏膜先天性免疫應(yīng)答（innate immunity）和獲得性免疫應(yīng)答（adaptive immunity）共同參與了IBD的病理生理發(fā)生過程［1～4］。因此，了解腸道黏膜組織的先天性和獲得性免疫應(yīng)答對腸道黏膜組織炎癥反應(yīng)，抵抗腸道細(xì)菌感染，清除腸道病原微生物對機(jī)體的危害，以及IBD的發(fā)病機(jī)制等有重要意義。先天性免疫應(yīng)答是機(jī)體在長期發(fā)育和進(jìn)化過程中，逐漸建立起來的一系列防御功能，能夠非特異地阻擋或清除入侵體內(nèi)病原微生物及體內(nèi)出現(xiàn)的突變、衰老和死亡細(xì)胞［5］。先天性免疫應(yīng)答是機(jī)體在外界抗原刺激條件下形成的非特異性的免疫反應(yīng)，可迅速或數(shù)小時后形成，以清除病原體的侵入，是機(jī)體先天固有的。而獲得性免疫應(yīng)答是抗原特異性防御機(jī)制，在抗原刺激數(shù)天后形成免疫保護(hù)，以清除體內(nèi)特異性抗原，通常終生伴隨［6］。腸道先天性免疫系統(tǒng)由生理性屏障、腸黏膜組織內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)、各種細(xì)胞（腸上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)疫應(yīng)答的細(xì)胞通過分泌一些抗炎癥細(xì)胞因胞）、細(xì)胞因子及趨化因子組成。這些參與腸道先天性免子（TNFα、IL1）、活性氧和抑菌肽等，吞噬、清除侵入的病原微生物［5］。
腸腔內(nèi)存在大量的細(xì)菌，這些細(xì)菌既是營養(yǎng)腸道的必需菌，又具有促使腸道發(fā)育、阻止腸道病原微生物感染的作用。腸黏膜組織先天性免疫系統(tǒng)識別細(xì)菌抗原對維持黏膜內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，尤其是保持腸黏膜免疫耐受狀態(tài)起著重要作用。若打破腸黏膜組織內(nèi)免疫耐受，將造成腸道黏膜炎癥損傷、食物過敏反應(yīng)、致病性微生物感染等［4～6］。當(dāng)食物或細(xì)菌抗原接觸胃腸道后，大部分抗原成分主要由腸集合淋巴結(jié)表面的M細(xì)胞吸收，還有少部分通過腸道黏膜固有層內(nèi)樹突狀細(xì)胞的突觸直接伸向腸腔內(nèi)攝取，以及通過上皮細(xì)胞間的縫隙直接吸收，進(jìn)而引起一系列的腸黏膜局部免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)腸道黏膜免疫耐受，即對食物抗原不應(yīng)答。若打破此免疫耐受狀態(tài)，可以引起食物過敏反應(yīng)或炎癥損傷［7，8］。當(dāng)腸道內(nèi)細(xì)菌或食物抗原通過腸腔面的M細(xì)胞或通過其他途徑吸收進(jìn)入集合淋巴結(jié)及腸黏膜固有層后，巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞將抗原加工處理后傳遞至集合淋巴結(jié)的生發(fā)中心或腸黏膜固有層的淋巴細(xì)胞。在TGFβ、IL4、IL5、IFNγ和抗原刺激下，B淋巴細(xì)胞增殖并轉(zhuǎn)化成細(xì)胞表面含IgG、IgA、IgE等特異性漿細(xì)胞，而T淋巴細(xì)胞激活分化成免疫效應(yīng)細(xì)胞（包括Th1、Th2、Th17細(xì)胞、CTL細(xì)胞）。在生理情況下，活化的CD4+ T細(xì)胞主要以Th2形式、少部分以Th3、Tr1、Treg細(xì)胞形式存在，構(gòu)成腸黏膜免疫保護(hù)作用。通常上述激活的淋巴細(xì)胞僅小部分直接分散在黏膜固有層內(nèi)，而大部分經(jīng)淋巴循環(huán)進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)，再通過淋巴循環(huán)（胸導(dǎo)管）進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，最后歸巢于腸道黏膜組織固有層內(nèi)，參與黏膜免疫調(diào)節(jié)。sIgA是胃腸道和黏膜表面主要的免疫球蛋白，對消化道黏膜防御起著重要的保護(hù)作用。腸腔內(nèi)sIgA通過結(jié)合細(xì)菌將腸道內(nèi)細(xì)菌聚集起來，形成抗原抗體復(fù)合物并刺激腸道粘液的分泌以及加速粘液在腸黏膜表面的移動，有助于排除腸道中的細(xì)菌和內(nèi)毒素［7，8］。
腸黏膜先天性免疫系統(tǒng)擁有識別腸腔內(nèi)微生物抗原能力，這類微生物抗原稱為病原相關(guān)分子模式（PAMP），而機(jī)體防御細(xì)胞（如吞噬細(xì)胞）表達(dá)有識別PAMP的相應(yīng)受體，即模式識別受體（PRR）［9，10］。Toll樣蛋白受體（TLR）和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（NOD）蛋白是重要的PRR，主要表達(dá)在一些免疫細(xì)胞（如B、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞胞、中性粒細(xì)胞)及腸黏膜上皮細(xì)胞上，識別相應(yīng)的病原微生物抗原后，激活細(xì)胞內(nèi)一系列信號，誘導(dǎo)細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子NFκB激活，促使細(xì)胞因子和趨化因子等釋放，引起免疫應(yīng)答［9，10］。近來研究發(fā)現(xiàn)TLR4在IBD患者腸上皮細(xì)胞和固有層單核淋巴細(xì)胞上表達(dá)升高，IFNγ和TNFα可上調(diào)其表達(dá)。TLR4和TLR5基因變異與一些IBD患者的疾病發(fā)展有密切關(guān)系，可能促使腸黏膜組織內(nèi)Th1細(xì)胞激活，造成黏膜炎癥損傷［11，12］。NOD2是CD的易感基因之一，其基因突變使其不能識別細(xì)菌胞壁酰二肽抗原，致使NFκB活性下降，引起腸黏膜抑制細(xì)菌感染能力下降，導(dǎo)致腸道黏膜炎癥損傷［13］。NOD2基因突變還引起腸黏膜內(nèi)潘氏細(xì)胞分泌防御素降低，導(dǎo)致腸道菌群清除異常，誘導(dǎo)腸黏膜組織內(nèi)巨噬細(xì)胞激活，分泌大量IL12和IL1β，引起腸黏膜組織以Th1為主的炎癥反應(yīng)。另外，NOD2突變可使細(xì)胞凋亡機(jī)制失常，導(dǎo)致CD患者腸黏膜慢性炎癥和組織破壞，與患者的臨床類型（纖維化、狹窄）有關(guān)。
腸道黏膜組織內(nèi)各種淋巴細(xì)胞受到腸道病原微生物抗原特異性激活是IBD免疫病理學(xué)的重要特征。已有研究發(fā)現(xiàn)在IBD患者炎癥腸道黏膜組織內(nèi)有大量激活的免疫細(xì)胞浸潤，如CD69+ CD40L+ T、CD25+ NK細(xì)胞、CD40+ CD80+ B、CD68+巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞 ［1～3］；腸黏膜組織內(nèi)淋巴細(xì)胞和一些基質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞）表達(dá)高水平的黏附分子和輔助信號分子（如CD54、CD62L、CD106、RANKL、41BB）。這些免疫細(xì)胞在炎癥狀態(tài)下還可表達(dá)高水平的細(xì)胞因子和趨化因子受體（如CCR5、CCR6、CCR9）、整合素（如α4β7 integrin）等，而腸黏膜組織內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞表面表達(dá)高水平的趨化因子、選擇素(如Eselectin、Pselectin)和CD54(ICAM1)等，這些分子間的相互作用進(jìn)一步誘導(dǎo)血液循環(huán)中的白細(xì)胞向腸黏膜組織內(nèi)移動、歸巢、浸潤，促使局部炎癥應(yīng)答［1～3］。CD患者炎癥腸黏膜組織內(nèi)CD4+ T細(xì)胞經(jīng)體外刺激后產(chǎn)生大量Th1效應(yīng)的促炎癥細(xì)胞因子（如IFNγ、TNFα、IL2）；而UC患者炎癥腸黏膜組織內(nèi)CD4+ T和NKT細(xì)胞可分泌大量Th2效應(yīng)細(xì)胞因子（如IL4、IL13）。近年來，在CD患者炎癥腸黏膜內(nèi)也發(fā)現(xiàn)有其他促炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，如IL12、IL15、IL18、IL23以及分泌IL17的Th17細(xì)胞，這些促炎癥細(xì)胞因子可進(jìn)一步放大局部免疫應(yīng)答，參與CD患者腸黏膜免疫病理反應(yīng)［1～3，14，15］。因此，腸黏膜組織內(nèi)異常免疫應(yīng)答（即Th1/Th2免疫平衡失調(diào)）在IBD患者腸道炎癥發(fā)生過程中起重要作用［1～3］。
免疫病范文第5篇
為切實做好今年重大動物疫病免疫工作，緊緊按照“應(yīng)免盡免、不留空檔”的總體要求，對高致病性禽流感、口蹄疫、小反芻獸疫、布魯氏桿菌等4種疫病進(jìn)行強(qiáng)制免疫，對H7N9做好流行病學(xué)調(diào)查和監(jiān)測工作，有效控制重大動物疫情的發(fā)生和傳播，確保不發(fā)生區(qū)域性重大動物疫病，根據(jù)國家和省、市、縣動物疫病強(qiáng)制免疫計劃，特制定本方案。
一、目標(biāo)任務(wù)
（一）高致病性禽流感
對所有雞、水禽（鴨、鵝）和人工飼養(yǎng)的鵪鶉、鴿子等禽只進(jìn)行高致病性禽流感強(qiáng)制免疫，群體免疫密度應(yīng)達(dá)到并維持在90%以上，其中應(yīng)免禽免疫密度必須達(dá)到100%，免疫抗體合格率必須達(dá)到并維持70％以上。
（二）口蹄疫
對所有豬進(jìn)行O型口蹄疫強(qiáng)制免疫；對所有牛、羊進(jìn)行O型和亞洲I型口蹄疫強(qiáng)制免疫；對所有奶牛在進(jìn)行O型和亞洲Ⅰ型口蹄疫強(qiáng)制免疫的基礎(chǔ)上，還必須進(jìn)行A型口蹄疫免疫。群體免疫密度應(yīng)達(dá)到并維持在90%以上，其中應(yīng)免牲畜免疫密度必須達(dá)到100%，免疫抗體合格率必須達(dá)到并維持70％以上。
（三）小反芻獸疫
對所有羊使用小反芻獸疫疫苗進(jìn)行強(qiáng)制免疫，群體免疫密度應(yīng)達(dá)到并維持在90%以上，其中應(yīng)免羊免疫密度必須達(dá)到100%，免疫抗體合格率應(yīng)達(dá)到70％以上。
（四）布魯氏菌病
今年根據(jù)上級政策文件精神，布魯氏菌病防疫要本轄區(qū)布病疫情的實際情況，在申請縣級以上相關(guān)專家充分論證和科學(xué)評估后對牛、羊?qū)嵤┓诸惷庖摺２疾》乐伟凑辙r(nóng)業(yè)部《常見動物疫病免疫推薦方案（試行）》執(zhí)行，在疫病采樣監(jiān)測基礎(chǔ)上開展免疫，牛、羊每年免疫1次，1次1頭份。牛羊種公畜禁止免疫。奶畜的免疫，個體病原陽性率超過2％的鄉(xiāng)鎮(zhèn)，或個體陽性率大于5%的場群，由縣級獸醫(yī)主管部門提出申請，報省畜牧局批準(zhǔn)后實施免疫。
（五）豬瘟和高致病性豬藍(lán)耳病
今年豬瘟和高致病性豬藍(lán)耳病暫不列為強(qiáng)制免疫病種，但仍然為國家規(guī)定的一類動物疫病，各項防控措施不能有任何放松。根據(jù)流行狀況和監(jiān)測評估結(jié)果，制定實施本轄區(qū)的免疫方案，并做好免疫效果監(jiān)測和評價。要進(jìn)場入戶進(jìn)行宣傳，告知其強(qiáng)制免疫政策調(diào)整情況，按一類病要求，指導(dǎo)其加強(qiáng)防治，強(qiáng)化其主體責(zé)任和主動免疫。
（六）雞新城疫
對所有雞實施新城疫全面免疫，群體免疫密度應(yīng)達(dá)到并維持在90%以上，其中應(yīng)免雞免疫密度必須達(dá)到100%，免疫抗體合格率達(dá)到并維持70%以上。
二、時間安排
今年春季集中免疫分三個階段進(jìn)行：第一階段為集中免疫階段，5月5日前，各村委組織防疫隊伍，集中力量，全面突擊，力爭基本完成集中免疫任務(wù)；第二階段為補(bǔ)免補(bǔ)防階段，5月10日前，各村委開展查漏補(bǔ)缺、補(bǔ)免補(bǔ)防工作，進(jìn)行自查和免疫效果評估；第三階段為檢查驗收階段，5月15日后，將接受全縣統(tǒng)一組織考核驗收。
三、具體要求
（一）高致病性禽流感、口蹄疫、小反芻獸疫免疫
嚴(yán)格按照國家有關(guān)動物疫病強(qiáng)制免疫計劃執(zhí)行。規(guī)模養(yǎng)殖場按推薦免疫程序進(jìn)行免疫，散養(yǎng)畜禽實施集中免疫，每月定期補(bǔ)免。有條件的地方，散養(yǎng)畜禽可參照規(guī)模養(yǎng)殖場的免疫程序進(jìn)行免疫。
（二）布魯氏菌病免疫
今年春季不集中免疫，但要進(jìn)行全面監(jiān)測，所有種畜和奶畜每年至少開展一次檢測，對其它牛羊每年至少開展一次抽檢，發(fā)現(xiàn)陽性畜的場群應(yīng)進(jìn)行逐頭檢測。各村委要按時完成采樣送檢任務(wù)。
四、免疫效果監(jiān)測
堅持全面監(jiān)測和重點監(jiān)測相結(jié)合、集中監(jiān)測和日常監(jiān)測相結(jié)合的原則，做好高致病性禽流感、口蹄疫、小反芻獸疫、高致病性藍(lán)耳、豬瘟、新城疫等動物疫病的免疫抗體監(jiān)測，科學(xué)評估和指導(dǎo)免疫工作，對于群體免疫抗體水平合格率低于70％的畜禽，及時進(jìn)行加強(qiáng)免疫，切實構(gòu)筑起免疫保護(hù)屏障。春季集中監(jiān)測應(yīng)在5月5日前全面完成任務(wù)，務(wù)必實現(xiàn)高致病性禽流感、口蹄疫、小反芻獸疫、布魯氏菌病四種強(qiáng)制免疫病種免疫抗體合格率高于70%。
五、保障措施
（一）加強(qiáng)組織領(lǐng)導(dǎo)
從當(dāng)前疫情形勢看，重大動物疫病總體仍呈疫源分布廣、毒株變異快、外疫威脅大等新特點，國內(nèi)外新病毒不斷出現(xiàn)，交替流行，傳統(tǒng)病毒、變異病毒以及不同亞型病毒同時存在。面對嚴(yán)峻形勢，各村委要高度重視，保持高度警惕，各村支部書記是動物防疫工作的第一責(zé)任人，要對防疫工作和疫情報告控制負(fù)總責(zé)，村級防疫員是直接責(zé)任人，具體負(fù)責(zé)防疫工作的組織實施，認(rèn)真解決防疫過程中的具體問題，要站在講政治的高度，抱著對人民群眾負(fù)責(zé)的態(tài)度，搞好動物防疫工作，同時要求各村委必須確定一名村干部具體負(fù)責(zé)工作落實，切實加大對動物防疫工作的投入力度，防疫結(jié)束后，鎮(zhèn)將組織人員對各村委的防疫情況考核驗收，通過防疫簡報、會議通報等形式，激勵先進(jìn)，督促后進(jìn)，強(qiáng)力推進(jìn)春季集中免疫工作有力有序有效開展，全面完成今年春季的動物防疫工作任務(wù)。
（二）堅持動物防疫工作責(zé)任制
鎮(zhèn)農(nóng)業(yè)中心與村級動物防疫員簽訂動物防疫工作合同書，定期對村級動物防疫員的工作情況進(jìn)行檢查考核，對村級動物防疫的工作開展綜合評價，并將評價結(jié)果與報酬補(bǔ)貼掛鉤。堅持防疫人員的動態(tài)管理，對綜合考評不合格的，要及時調(diào)整出村級動物防疫員隊伍；鎮(zhèn)政府與防檢站簽訂動物防疫工作責(zé)任書，明確各自職責(zé)分工，防控任務(wù)逐級分解。各村委要充分認(rèn)識到自己肩負(fù)的防疫工作責(zé)任，切實抓好防疫工作的宣傳發(fā)動、組織推動和督促落實工作，鎮(zhèn)農(nóng)業(yè)中心和防檢站要認(rèn)真抓好防疫工作的計劃制訂、技術(shù)培訓(xùn)、疫苗供應(yīng)和免疫注射工作，形成行政、業(yè)務(wù)齊抓共管的良好局面，把動物防疫這項社會性公益事業(yè)辦實抓好。
（三）認(rèn)真落實動物免疫標(biāo)識制度
各村要扎實做好動物集中免疫注射工作，按照“保證密度，應(yīng)免盡免”的要求，堅持集中免疫和月月補(bǔ)防相結(jié)合，切實做好免疫注射工作，建立完善動物免疫標(biāo)識制度、免疫登記制度，確保不漏一畜一禽。動物免疫注射后，實行一畜一標(biāo)，逐戶登記造冊，對農(nóng)村散養(yǎng)母豬及時進(jìn)行孕前、產(chǎn)前防疫和仔豬窩防，對新購仔畜及時進(jìn)行補(bǔ)免，建立免疫養(yǎng)殖檔案，規(guī)范動物養(yǎng)殖行為。
