冠心病血運重建

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冠心病是致死、致殘率很高的心血管病之一，血運重建術(shù)是緩解癥狀、改善預(yù)后的最有效方法。下一世紀的血運重建臨床和基礎(chǔ)研究將重點圍繞以下四個領(lǐng)域展開。

一以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的血運重建

自23年前Gruentzig完成首例經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）以來，這項技術(shù)發(fā)展迅速，目前已成為冠心病血運重建治療的一個重要方面。在心內(nèi)、外科均衡發(fā)展的醫(yī)學(xué)中心，對冠心病的治療，施行CABG、介入治療和藥物治療者約各占1/3。特別是冠脈內(nèi)支架廣泛應(yīng)用以來，PTCA的有效性和安全性已有很大改善，拓寬了適應(yīng)癥。現(xiàn)在PTCA中，有70%以上的病人植入冠脈支架。一些嚴重并發(fā)癥，如急性閉塞等，已明顯減少，大大減少了對心臟外科的依賴程度。與單獨PTCA相比，支架植入使1年內(nèi)重復(fù)PTCA或CABG降低了40%。

但支架沒有徹底解決再狹窄問題，而且并不是每個病人都適合植入支架，支架術(shù)后仍有一些病人發(fā)生再狹窄。傳統(tǒng)的治療方法僅對緩解和預(yù)防再狹窄部分有效。放射治療對許多其它增生性疾病有良好療效，這一技術(shù)現(xiàn)已用于支架內(nèi)再狹窄的治療。幾個隨機臨床試驗結(jié)果一致顯示放射性支架能顯著減少再狹窄率，與常規(guī)PTCA或支架術(shù)相比有明顯優(yōu)勢。

LongWRIST研究評價了銥192支架的療效，入選病人為支架內(nèi)再狹窄病例。6個月造影結(jié)果顯示銥192組再狹窄率為32%，對照組為71%；靶血管的再次血運重建率分別為33%和61%。START試驗觀察了β射線支架（BetaCath）的療效，造影隨訪表明放射治療組再狹窄率為24%，對照組為46%；8個月靶血管的再次血運重建率分別為16%和24%；主要心血管事件減少31%。

支架的安全性仍是人們的關(guān)注點之一。在CABG橋血管病變患者，斑塊碎塊脫落會引起遠端冠脈栓塞，導(dǎo)致冠脈血流變慢、缺血、甚至發(fā)生大面積心肌梗死。現(xiàn)在幾個新研發(fā)的裝置能抽吸出此類病變并發(fā)的血栓；也可用臨時性慮器在橋血管遠端捕捉栓子，并予清除，防止缺血并發(fā)癥。

對既不適宜常規(guī)治療，而且也不能CAGB的冠心病患者（如血管彌漫性病變、多次CABG后血管閉塞等），導(dǎo)管技術(shù)之一的經(jīng)皮激光心肌血管重建術(shù)(percuteneoustransluminallaserrevascularization，PMR)是一可能的替代方法。激光從心內(nèi)膜打孔，與左心室貫通，使左心室血液通過與激光孔道相通的心肌血管叢直接灌注心肌而改善心肌供血。關(guān)于PMR作用原理仍在探討之中，其改善缺血的作用可能與激光孔道周圍組織損傷愈合過程中血管再生有關(guān)。幾個臨床試驗表明PMR對緩解癥狀、減輕缺血的近期效果滿意，但這些試驗均不是雙盲試驗，可靠性相對較差；遠期效果也有待進一步觀察。相信正在進行的隨機雙盲對照試驗(DIRECT：DMRInRegenerationofEndomyocardialChannels)會對此作出明確回答。

另外，許多新的導(dǎo)管技術(shù)和器材仍在研發(fā)中。如對前降支病變，在血管梗阻近端和遠端以及相鄰心臟靜脈的近端和遠端分別造瘺，然后阻斷靜脈的遠端和近端，使該靜脈段充當(dāng)血運管道，改善前壁心肌供血。正在開發(fā)的經(jīng)皮心肌局部注射系統(tǒng)則可將血管生長因子或其基因注射到缺血部位，此系統(tǒng)是進一步評價治療性血管再生的理想工具。

二冠脈旁路移植術(shù)（CABG）

近20年來，CABG手術(shù)、麻醉和體外循環(huán)技術(shù)已有很大進步，手術(shù)并發(fā)癥和病死率降低，CABG在世界范圍內(nèi)得以廣泛開展。BARI試驗比較了CABG與PTCA的療效和遠期轉(zhuǎn)歸。對無糖尿病患者，PTCA和CABG的5年生存率相近；CABG者住院Q波心肌梗死率高于PTCA，但5年內(nèi)再次血運重建者PTCA組是CABG組的8倍；對有糖尿病多支血管病變者，CABG明顯優(yōu)于PTCA。該試驗是一里程碑式研究，對臨床決策有重要指導(dǎo)意義。CABG與藥物治療相比，對高危患者（左主干、三支病變、LAD近端嚴重狹窄的單支或雙支病變、左心功能不全）可提高生存率，改善生活質(zhì)量，明顯優(yōu)于內(nèi)科藥物干預(yù)。近年來手術(shù)技術(shù)也取得相當(dāng)進步，使用內(nèi)乳動脈、橈動脈及胃網(wǎng)膜右動脈的全動脈化橋已更加廣泛，晚期再通率大幅度提高。微創(chuàng)冠脈外科取得了實質(zhì)性發(fā)展，如微創(chuàng)直接冠狀動脈旁路術(shù)（minimallyinvasivedirectcoronaryarterybypass）采用胸部小切口，吻合左內(nèi)乳動脈與LAD，重建前壁血運。另一新技術(shù)-不用體外循環(huán)的冠狀動脈旁路術(shù)（off-pumpcoronaryarterybypass，冠狀動脈旁路術(shù)），采用胸骨正中切口，不用體外循環(huán)，在高超麻醉技術(shù)的配合下，在跳動的心臟直接進行搭橋手術(shù)。這些新技術(shù)大大減少手術(shù)創(chuàng)傷，避免了體外循環(huán)對機體造成的不良影響，且明顯減低醫(yī)療費用。近幾年，在胸腔鏡下進行內(nèi)乳動脈和LAD的搭橋術(shù)也獲成功，使創(chuàng)傷進一步減小。機器人輔助的CABG已用于臨床，提高了血管吻合技術(shù)，并降低了手術(shù)的的復(fù)雜性和勞動強渡?，F(xiàn)已嘗試對移植血管在體外用基因技術(shù)進行生物改性，可望提高其耐久性，改善晚期再通。

三急性心肌梗塞的藥物再灌注治療

急性心肌梗塞的根本原因是冠狀動脈急性閉塞，冠脈粥樣硬化斑塊破裂所致的冠脈內(nèi)血栓形成是冠脈閉塞的最重要因素。治療的主要目標是快速、安全地恢復(fù)正常前向血流。藥物再灌注的主要方法是聯(lián)合使用纖維蛋白溶解藥、抗凝血酶藥和抗血小板藥。

重組組織型凝血酶原激活劑（rt-PA）的加速治療方案被認為是急性心肌梗塞溶栓治療標準。過去rt-PA的用藥量偏小，靜滴速度偏慢。rt-PA用藥方案采用首劑15mg，繼而30分鐘內(nèi)50mg，再60分鐘內(nèi)35mg。國內(nèi)用藥方案是先靜注8mg，繼而90分鐘靜滴42mg。溶栓初步結(jié)果較好，但有待進一步研究。新的rt-PA制劑可單次靜脈注射給藥，療效與常規(guī)給藥相近，方便了院外藥物再灌注治療。

尿激酶的用藥量，國外尚未標準化。國內(nèi)在1994年八五國家攻關(guān)課題研究組推薦100-150萬單位在30分鐘內(nèi)靜點完畢，隨后用肝素和阿斯匹林，開通率大約在60％左右。我們試用200-300萬單位給藥方案，初步結(jié)果顯示能提高開通率，腦出血等嚴重副反應(yīng)無明顯增加。

但是，溶栓治療并不能使所有急性心肌梗塞病人達到正常的TIMI血流3級。纖維蛋白溶解制劑與其它影響血栓過程的藥物，通過對血栓的互補作用機制，有可能進一步提高再通、減少副作用。TIMI14試驗比較了大劑量rt-PA（100mg）對50mgrt-PA+血小板Ⅱb/Ⅲa抑制劑abciximab的療效。聯(lián)合用藥組rt-PA首劑15mg，繼以35持續(xù)靜點60分鐘。90分鐘時造影顯示，聯(lián)合用藥組77%患者梗塞相關(guān)血管TIMI血流達到Ⅲ級，高于單用t-PA組的62%（P=0.001）。血小板IIb/IIIa受體拮抗劑可減輕早期血小板介導(dǎo)的微循環(huán)阻塞而引起缺血加重或再閉塞，以期達到進一步改善心功能及降低死亡率。但有待今后更多的臨床試驗加以證實。

抗凝血酶藥物也是研究的焦點之一。近來的資料提示，對不穩(wěn)定心絞痛和非Q波心肌梗塞的治療，低分子肝素（如速必凝）似乎比普通肝素優(yōu)越。聯(lián)合使用低分子肝素和溶栓藥是否能提高療效，有待進一步研究，幾個有關(guān)的臨床試驗正在進行中。

在21世紀，對急性心肌梗塞的藥物再灌注治療可能會包括溶栓藥、靜脈抗血小板制劑以及常規(guī)肝素之外的抗凝血酶藥物。

四治療性血管再生（therapeuticangiogenesis）

治療性血管再生對于藥物干預(yù)無效而又不適于導(dǎo)管或外科血運重建的心肌缺血或其它組織缺血有重要意義。在動物試驗已經(jīng)檢驗過的血管生長因子有aFGF、bFGF、FGF-5、VEGF120、VEGF165、VEGF121、VEGF-C、HGF/SF和ANG-1/ANG-2。在下肢缺血和慢性心肌缺血動物模型，動脈途徑或局部注射VEGF、VEGF-C、aFGF、bFGF、HGF/SF等重組蛋白或基因均能明顯促進側(cè)支血管生成，增加灌注。VEGF不僅能增加造影可見的血管形成，而且還能恢復(fù)內(nèi)皮對多種介質(zhì)的正常反應(yīng)性。

動物試驗結(jié)果令人鼓舞，促進了用質(zhì)粒或腺病毒介導(dǎo)的VEGF165、aFGF、bFGF等基因治療向臨床過渡。Isner等進行了首例臨床試驗，所選病人是嚴重慢性下肢缺血患者（持續(xù)靜息疼痛、皮膚潰瘍和常規(guī)治療失?。?，他們用凝膠球囊把含有人VEGF基因的質(zhì)粒載體轉(zhuǎn)移到股動脈近端。2個月后，部分病人疼痛緩解，潰瘍愈合，血管造影顯示閉塞血管的側(cè)支循環(huán)增加。Baumgartner把質(zhì)粒VEGF165注射到嚴重肢體缺血的下肢肌肉，病人共接受4次注射，每次500μg，4周后再注射2000μg，總量4000μg。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜息時疼痛緩解、缺血性皮膚潰瘍愈合，VEGF成功誘導(dǎo)了新的側(cè)支循環(huán)形成，肢體血流量增加。迄今已有愈100例下肢缺血性病變患者接受了血管生成治療，大部分療效滿意，未發(fā)現(xiàn)嚴重副作用。

近來，治療性血管生成已擴展到缺血性心臟病。Rossengart等對藥物治療無效且不適于血運重建6例冠心病患者，通過左側(cè)小切口開胸，直視下進行以腺病毒為載體VEGF121直接心肌內(nèi)注射，隨訪6個月。結(jié)果顯示5例病人心絞痛癥狀改善，硝酸甘油用量減少。Hendel等對14例冠心病病人在缺血相關(guān)血管進行rhVEGF（0.017-0.167μg/kg）灌注，持續(xù)時間20分鐘，30天隨訪顯示所有病人心肌灌注改善（SPECT掃描）。Symes等觀察了VEGF165cDNA質(zhì)粒直接心外膜心肌注射的效果，劑量125-250μg，共20例嚴重冠心病患者。隨訪90天顯示16/20病人心絞痛改善，硝酸甘油用量明顯減少（治療前60片/周，治療后3.5片/周，P<0.0001）；SPECT示13/17病人缺血性充盈缺損減少；已有10例隨訪到180天，其中7例心絞痛完全緩解。隨后進行的安慰劑對照的Ⅱ期試驗共有157例病人入選，隨機分入安慰劑或rhVEGF組。治療組先單次冠脈灌注rhVEGF，再繼以三次靜脈滴注。但令人沮喪的是，60天隨訪表明治療組心臟負荷試驗和心絞痛緩解情況與安慰組無顯著差異。

Ⅱ期臨床試驗與動物實驗結(jié)果相差甚遠，對此有諸多解釋。首先，安慰劑效應(yīng)可能比原來想象的要大的多；其次，短暫rhVEGF治療可能不足于觸發(fā)或維持有治療意義的血管生成反應(yīng)，特別是在有廣泛動脈粥樣硬化病變時，更是如此。而且，rhVEGF或其它生長因子全身用藥不能建立缺血和非缺血區(qū)合適的致血管生成濃度梯度，而這一濃度梯度在多種生理和病理情況下，是血管再生的必須條件。

治療性血管再生是血運重建重要研究領(lǐng)域之一，這一有潛力的治療方法有可能為不適宜傳統(tǒng)治療的病人提供新的選擇。但其臨床益處目前還難以認定，尚有許多難題有待進一步研究。幾個重要的臨床問題亟待解決：1給藥途徑：冠脈給藥臨床效果差，開胸心外膜注射創(chuàng)傷大，開發(fā)經(jīng)皮穿刺腔內(nèi)給藥途徑可能是較理想的選擇；2血管生長因子或其基因的劑量：不同種屬、不同病理生理狀況、不同年齡對生長因子反應(yīng)迥異，VEGF治療下肢缺血的劑量高達4mg，而冠心病的用量才幾百微克，應(yīng)進一步探索理想劑量；3血管生成需多種因子協(xié)同作用，幾種生長因子聯(lián)合使用是否更有效，有待證明；4進一步嚴格的安全性評價。

在新舊世紀之交，我們有幸見證了本世紀，特別是近20年冠心病血運重建取得的巨大進步。展望新世紀，隨著對冠心病發(fā)病機制認識的深入以及分子技術(shù)、生物工程、材料科學(xué)等學(xué)科的迅猛發(fā)展，可以預(yù)見，21世紀的冠心病血運重建術(shù)必將會有更輝煌的成就。