分子遺傳學綜述

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分子遺傳學綜述范文第1篇

關鍵詞：醫學遺傳學；實驗教學；模式

中圖分類號：G642.0 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2017）02-0270-03

醫學遺傳學是醫學教育的重要課程，介于臨床醫學與基礎醫學之間，是一門應用性很強的學科。隨著分子生物學理論和技術的發展與進步，尤其是人類基因組計劃的實施完成，醫學遺傳學得到了空前的發展，基因組學與分子遺傳學逐漸成為了21世紀的領頭學科，在現代醫學教育體系中有著重要的地位[1]。醫學遺傳學實驗在知識與實踐、實踐與創新的鏈接上發揮重要的橋梁作用。當前社會科學和自然科學的發展變化，致使醫學教育無論在教學手段還是在教學理念都發生了深刻的變化，更早地、更多地接近社會、接近臨床，更注重人文精神，更多融入先進技術與研究成果[1～2]。而大部分醫學遺傳學實驗則還主要關注在傳統分子遺傳學相關領域的基本實驗操作，涉及遺傳病相關資料的信息化獲取與分析涉及很少，解決臨床遺傳學問題過程中存在理論與實踐脫鉤。醫學遺傳學實驗教學尚未達到提高醫學生的科學研究能力、求知探索精神、創新能力和創新意識的目的。為此，我們開展了一系列卓有成效的探索，優化了原有的醫學遺傳學課程教學體系，構建了新的實驗教學模式。

一、利用網絡課程資源，推進虛擬實驗

依托于湖北民族學院網絡中心，結合醫學遺傳學學科特點，進行數字化資源導學平臺建設。網絡平臺的主體結構分為教師主導區和師生互動區兩大部分。內容充實而全面，平臺除了內容完善的多媒體課件，與教學內容或生活實際密切相關的研究成果，解決學生在學習中遇到的實際問題，還專門開辟了“虛擬實驗室”欄目[3]。網絡課程資源在醫學遺傳學實驗教學中主要解決二大問題：

1.是醫學遺傳學實驗中所特有的一些對人體有重大危害的和涉及到比較先進實驗技術的實驗，出于安全和成本考慮，學生往往無法直接參與其中[4]。虛擬實驗可突破傳統實驗教學模式受時間、地點、方式的限制，實驗的安全性高、成本低、效率高，彌補了實驗場地設備不足、教學時空性的約束。虛擬實驗教學不但可提供良好的人機交互，還允許學生在出錯時，自行了解錯誤的根源及后果，尋找解決問題的方法，教與學的靈活交互[4]。利用網絡課程資源來培養學生隨時學習、自主學習和終生學習的能力，可充分調動學生的學習主動性，并將教師的教學行為由課堂上擴展到了課堂外。

2.是運用目前已經公開的人類基因組相關數據庫，快速準確地查找、識別遺傳病的相關遺傳學背景信息，獲取世界上最新進展的醫學信息及科研成果[5]。近年來，遺傳學領域的分子遺傳學分支迅速發展，越來越多的致病易感基因位點和區域被篩選或定位識別。不單是單基因遺傳病的致病基因被順利定位識別克隆，一些復雜多基因遺傳病，如：高血壓、糖尿病、阿茲海默氏病、心腦血管疾病及腫瘤等疾病，也篩選出了眾多與疾病發生相關的遺傳易感標記物及藥物敏感或抵抗標記物，人類對于疾病的遺傳學認知達到了空前高度[5]。如何識別查找獲取人類遺傳病相關的遺傳信息已經成為臨床醫生和基礎醫學科研工作者需要掌握的基本技能之一，因此，我們有必要在基礎醫學的教學上與時俱進，讓醫學生更早地接觸相關知識，訓練相關技能。由此，我們網絡資源課程中的“虛擬實驗”內容中專設了常見人類遺傳病致病基因的數據庫鏈接，主要以美國國家生物技術信息中心NCBI（http：//ncbi.nlm.nih.gov/）與在線人類孟德爾遺傳（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）數據庫為主，并至少安排一次實驗課的時間介紹如何利用數據庫完成常見人類遺傳病相關遺傳學信息收集，包括遺傳模式、發病率、家系連鎖定位區域、在基因組上的定位信息及熱點突變位置等。

二、結合臨床實踐，開展第二課堂教學

醫學遺傳學實驗教學是對理論教學必要的補充和鞏固，通過實驗技能訓練，提高實驗的綜合能力和實驗素質，促使基礎醫學知識與臨床實踐相結合，對培養醫學生的實踐能力和創新思維影響更為積極[6]。從臨床角度出發，研究疾病的遺傳因素、病變過程及其預防、診斷和治療的相互關系，為將來走上臨床醫生崗位的臨床專業學生提供從事醫學實踐所必需的遺傳學基礎知識和臨床技能。

實驗教學具體實施上，將病例法引入到教學過程中。一方面，由教師結合具體的病例，提出實驗方案和驗過程中可能遇到的若干問題，組織學生預習課本、查閱相關資料，以團隊的形式分組討論，設計實驗方案，開展實驗、解決問題。并聯合湖北民族學院附屬民大醫院，在實驗內容、設計、取材緊密結合臨床，取臨床真實患者的血液作為實驗材料，進行真實病例分析。如人類染色體顯帶和非顯帶制備。另一方面，組織學生利用假期時間開展遺傳病的家系調查；進行家鄉遺傳病咨詢、系譜繪制和分析、再發風險估計，指導學生以論文的形式完成假期調查報告。或組織學生利用假期去當地醫院的婦產科與兒科等科室見習，了解引起遺傳病發病的環境因素和遺傳病的預防措施，與醫生或患者就某種遺傳病的臨床癥狀、傳遞方式、發病機制、再發風險以及預后進行探討，對患者及其親屬的婚姻和生育進行指導，這樣可以大大提高醫學生對遺傳病預防的認知能力[7]。

分子遺傳學綜述范文第2篇

關鍵詞 運動醫學 運動員選材 運動能力 運動疲勞 運動創傷

運動醫學是建立在研究運動的基礎上的，是醫學與體育運動相結合的綜合性應用科學。具體研究與體育運動有關的醫學問題，運用醫學的知識和技術對體育運動參加者進行醫學監督和指導，從而達到防治傷病、保障運動者的健康、增強體質、運動損傷后快速康復和提高運動成績的目的。

運動醫學在歐美的發展較早，尤其在上世紀50年代以前東、西德的發展較為引世人矚目，世界上很多著名的大學及體育院校都設有運動醫學研究所。美國、澳大利亞等國家后來者居上，運動醫學研究和教育機構迅猛發展。即使在某些欠發達國家，如拉脫維亞等的部分高校不僅有運動醫學系，甚至還成立了專門的運動醫學院，也有部分高校將運動醫學作為一門課程加以學習[1-3]。

運動醫學研究內容主要包括：①運動員科學選材?？茖W選材是指運用現代科學理論、方法和手段，客觀地測定人體的某些數據和指標，以此預測其未來的競技能力。科學選材關系到遺傳學、形態學、生理學、統計學和訓練學等多種學科的領域。隨著科學的日益發展，訓練方法的更加客觀和科學化，要使創造優異的運動成績，科學的選材就是成功的一半。②運動營養學。研究合理利用食物以滿足人體需要，以提高運動能力。③運動損傷。研究運動損傷的發生規律、機理、防治措施和傷后的康復訓練等問題。④醫療體育。研究運用各種體育手段防治傷病，特別是常見病的體育療法。

本文旨在對運動醫學在運動員的選拔、提高運動能力以及運動創傷的治療上的研究，綜述運動醫學的研究領域的現狀與進展。

一、 運動醫學在運動員的選材上的研究

所謂運動員科學選材，是根據不同運動項目的特點和要求，用科學的、先進的手段和方法，通過客觀指標的測試，全面綜合評價和預測，把先天條件優越，適合從事某項運動的人從小選，進行系統培養，并且不斷地監測其發展過程。

運動員科學選材作為運動醫學研究的重要部分已成為體育科學研究的熱點。由于制約運動員成材的因素很多，因而選材研究的內容必然涉及到方方面面眾多領域。目前，運動員選材已從單一方面研究深入到全面展示不同項目運動員身體形態、生理機能、生物力學及心理學方面的綜合特征，尤其深入到運動員不同運動能力的遺傳特征和家族聚集性等方面的研究，并已著手探討體質與運動能力相關基因的分布特征、基因表達、變異狀況等問題[4，5]。

近年，隨著分子遺傳學的進展及其對運動醫學領域的滲透，國內外學者嘗試著探討與運動能力相關的基因。目前研究發現，有氧能力有關基因有血管緊張素轉化酶ACE[6]、肌肉組織特異性磷酸肌酸激酶CKMM、腎上腺素能α受體ADRA2A及線粒體基因mtDNA的D-loop和MTND5等[7]；與肌肉力量有關的基因主要涉及GDF8、CNTF等[8，9]；涉及到耐力素質的基因有ACE[10]、CKMM、ADRA2A、Na-K-ATPaseα2基因等。人們試圖探明這些表型的基因標記或定位，以解決優秀運動員的早期選材問題，并從分子水平揭示人類運動能力的遺傳生物學機制。

伴隨著人類基因組學的飛速發展如果我國運動科學工作者能利用現代生理學、分子生物學、基因組學、生物信息學及生物芯片等技術結合，了解其相關基因的結構和功能，對運動能力的預測、評定以及科學選材系統的建立將有十分重要的意義，有望從根本上解決競技體育早期選材、早期培養和科學監控的難題。

二、 運動醫學在提高運動能力上的研究

訓練外的運動強力手段一直為運動醫學所關注，其中膳食熱量的調節和機能增進酸的補充廣泛地被應用于運動訓練實踐。其中營養物質對提高運動能力一直被作為研究熱點之一。

人們長期的觀點認為，高碳水化合物（carbohybrate，CHO）膳食方案（碳水化合物提高能量占總能量的60%~70%）是最有利于運動能力的提高，其理論基礎在于高CHO的膳食可增進人體肌組織的糖元貯備，從而提高運動員的高強度運動狀態下的抗疲勞能力。但也有人分析，當運動員采用高CHO膳食時，勢必要減少蛋白質、脂肪的攝入比例，也會在一定程度上影響運動員的運動能力，如低脂肪的攝取可影響脂溶性維生素的攝取水平。因此提出高脂膳食。高脂膳食可提高機體血清脂肪酸水平，從而提高脂肪氧化代謝率。有研究發現無論是口服還是靜脈注射脂肪，均可提高血漿游離脂肪酸的水平，在運動中可使糖元節省化[11]。就運動膳食是高脂還是高CHO性，還需考慮運動的性質，考慮高血脂對人體心血管系統的負面影響。

肉堿被長期認為與長鏈脂肪酸向細胞內線粒體轉運的一些酶的活性及水平有關。理論認為，增加肌肉組織的肉堿水平，可提高肌肉組織氧化脂肪酸節省肌糖元，而另一可能的作用機制是肉堿轉化乙酰輔酶A為乙酰左旋肉堿和輔酶A，從而提高輔酶A的水平。另有些報道說肌酸和支鏈氨基酸可提高運動能力，但機制都不甚很明確，也有些研究者對此存在些質疑，需要針對不同的運動性質進行更深一步的研究[12]。

現代醫學還證明了針灸能提高運動能力[13]。激烈運動之后，由于能量物質的消耗，體內酸性代謝產物堆積，經絡氣血阻滯不通，致使運動能力下降，通過刺激經穴的方法，疏通經絡系統，調節臟腑之間的功能，使內環境達到平衡，促進體內的新陳代謝，促進能量物質的恢復和補充，促進疲勞的消除，提高運動能力。

三、 運動醫學在運動疲勞和運動創傷方面的研究

運動性疲勞是由于運動性刺激所引起的組織、器官甚至整個機體工作能力暫時下降的現象。運動性疲勞造成機體的代謝失衡和醫學問題，具有如下幾點特征：中樞神經系統的疲勞、免疫功能下降、神經內分泌功能抑制、造血系統功能抑制、機體抗過氧化能力下降等。如何預防、緩解和消除運動性疲勞，增進機體的抗氧化能力，防止運動性損傷，提高運動競技水平是當今運動醫學中的研究熱點。

通過研究發現，抗氧化劑的補充可以預防和緩解運動性自由基損傷，增進機體的抗氧化能力。機體在劇烈運動時，由于自由基產生增加，脂質過氧化反應增強，從而導致疲勞的產生。田京偉等的體外實驗研究表明，白藜蘆醇苷體外可清除O2＋及•OH；抑制H2O2誘導的大鼠紅細胞氧化性溶血；抑制•OH引起的小鼠肝微粒體過氧化脂質（LPO）和大鼠紅細胞膜丙二醛（MDA）含量的升高，具有很好的清除自由基及抗脂質過氧化的作用[14]。

高強度的劇烈運動還是導致各臟器官發生缺血再灌注損傷的重要因素。對由于運動或其他行為而導致的軟組織如骨膜、軟骨膜等的嚴重損傷，而進行軟組織移植時，干細胞起到重要的作用[15，16]。利用成體干細胞技術治療心肌損傷，主要集中在骨髓的神經千細胞和骨骼肌與血液來源的干細胞。許多對實驗動物心肌梗死模型的研究發現利用干細胞技術可以使心臟功能改善33％，將人骨髓來源的造血干細胞注射到大鼠的心臟受損部位，可以促使受損傷部位附近的血管產生新的分支，使心臟功能提升26％。

中國傳統的針灸在治療運動損傷疾病也得到了充分的證明[14]。而某些中藥也表現出較好的抗疲勞效用。

四、討論

近年，隨著基因重組與克隆等分子生物學理論與技術的發展，運動醫學研究又從細胞、亞細胞研究擴展到分子與基因水平的研究，使運動醫學研究取得了長足的進展，對于運動員科學選材、提高運動能力和運動疲勞和運動創傷有了新的認識，為運動醫學學科發展奠定了理論基礎。

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分子遺傳學綜述范文第3篇

[文獻標識碼]A

[文章編號]1006-1959(2009)07-0280-02

腎細胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)是泌尿系統常見的惡性腫瘤之一,長期危害著人類健康。近十年來,對腎細胞癌的分子生物學研究取得了長足的進展,使我們對腎細胞癌有了更深刻的認識。本文就腎細胞癌各種病理分型的分子生物學研究進展進行綜述。

1腎細胞癌發生的分子生物機制

腎癌的發生發展是多階段、多步驟的過程,包括癌基因激活和抑癌基因(tumorsuppressorgene,TSG)失活在內的一系列遺傳學改變。抑癌基因的缺失或失活是腫瘤發生發展過程中重要的分子事件之一。腫瘤常在抑癌基因位點出現染色體基因缺失,表現為等位基因雜合性缺失(lossofheterozygosity,LOH),通過檢測分析腫瘤LOH及其規律,可在染色體一定范圍內發現腫瘤的抑癌基因及易感基因。為了能較全面的了解導致腎細胞癌發生發展的關鍵分子事件,不同學者對腎細胞癌全基因組進行了不同的研究,發現腎細胞癌發生高頻率LOH主要見于以下幾個染色體:3p、5q、8p、9p、10q、14q、17和18q染色體。

1.13號染色體:3號染色體短臂的部分缺失是腎癌基因改變中的高發事件。其中定位于3p25-26的VHL抑癌基因被認為是這些基因改變的首要目標。在以前的研究中,VHL在腎透明細胞癌(cc-RCC)中的失活機制主要為等位基因缺失和突變,DNA超甲基化很少見。劉寧等利用PCR限制性片段長度多態性法對3號染色體上的VHL基因的兩個單核苷酸多態性位點進行檢測來分析VHL基因的雜合性缺失失情況,發現,42%(8/19)發生VHL基因LOH,并未發現VHL基因失活與腫瘤的分期、分級存在聯系。

有雜合性缺失研究顯示,有可能在染色體3p上存在另外的RCC相關抑癌基因。定位于染色體3p14.2上包含最常見的FRA3B脆性位點的FHIT基因作為候選抑癌基因日益受到關注。Velickovic等通過選擇性的檢測FHIT區域的LOH發生情況認為這個基因在ccRCC的發展過程中起到很重要的作用。并且發現在cc-RCC中染色體3p的LOH發生率達76%。Farkas等對88例腎細胞癌病例進行LOH研究,選取了3p14.2-p25范圍內16個位點采用PCR技術進行LOH分析,結果顯示VHL基因和FHIT基因區域,透明細胞癌的LOH發生率高達96%,而狀細胞癌和嫌色細胞癌僅為10%和18%,并且LOH的發生率與腫瘤大小、分期、分級無關。從而認為VHL和FHIT的等位基因缺失是腫瘤發生的早期事件。

1.25號染色體:1986年APC基因首次在一位患有息肉病及多種其它先天性畸形患者的5號染色體長臂片段先天性中間缺失中得到證實,確切的基因位點隨后由定位克隆確定。Pecina-SlausN等利用相對外顯子11和15的特殊寡核苷酸引物對36例腎細胞癌病例進行限制性片段長度多態性的檢測,了解與APC基因相關的LOH情況,并同時檢測APC蛋白的表達情況。研究發現36例樣本中有33例為信息性病例,其中有17例出現LOH,并且LOH的發生與年齡以及腫瘤的TNM分期呈正相關。但并不是所有出現LOH的病例都有APC蛋白的表達。從而認為APC基因與腫瘤的進展有著密切關系,可能不是腫瘤發生的早期事件。

1.38號、9號染色體:Presti等學者對72例腎透明細胞癌進行LOH測定,并將LOH作為臨床預后指標的評估,他們選取了3p,8p,9p,14q四個不同的染色體,在每個染色體上選取兩對引物,結果顯示8p、9p的LOH發生率與腫瘤復發率正相關。由此推測8p、9p的LOH可作為判斷局部進展型腎癌預后的一個指標。

近年來許多學者在多種腫瘤,如肺癌、食管癌、黑色素、胃癌、成神經細胞瘤等研究中均發現,9號染色體常出現較高頻率的LOH,所以推測9號染色體上存在不止一個與這些腫瘤的發生相關的抑癌基因。Fukunaqa等利用熒光多重PCR技術比較提取自腫瘤組織和對應的外周血液樣本中的DNA,通過對9號染色體上的13個位點進行分析,發現109例腎細胞癌中27例至少有一個位點出現LOH,其中最高發生率出現在PTCH基因所在的9P22區域。而Sanz-casla等對40例單發腎細胞癌病例同時進行p16基因附近染色體9p21區域的LOH和p16基因啟動子超甲基化的檢測,出現LOH的為9例,超甲基化的為8例但是兩者之間沒有必然聯系由此推測p16基因的失活和其他未知的抑癌基因共同參與腎細胞癌的發病機制。Grady則通過對60例腎細胞癌病例進行9號染色體上的16個微衛星位點的LOH分析,60例樣本中至少一個位點出現LOH的為44例,主要缺失區域出現在位于9p21的DS171、D9S1749和DS270上。有46%的病例在9q32-9q33出現LOH,在這一區域的D9S170位點LOH發生率達22%,研究認為除了在9p21附近的p16候選抑癌基因外,在9p21以及9q32-9q33附近很有可能存在其它的抑癌基因。

1.410號染色體：Velickovic等對10號染色體上與PTEN/MMAC1抑癌基因相關的7個微衛星標記物LOH發生率進行分析，其中腎透明細胞癌的LOH發生率為37.5%，狀細胞癌為29.7%，嫌色細胞癌為87.5%，且LOH發生率與腫瘤的分期、分級和生存率有關，并且認為雙等位基因失活的發生多由非點突變畸變導致。

1.514號染色體：Kaku等對染色體14q24-31區域的7個微衛星位點進行研究，發現42例信息性病例中23例（54.8%)出現LOH，并發現LOH發生最普遍的區域位于D14S67附近的2-Mb范圍，且LOH的發生率與腫瘤分期呈正相關。同樣Alimov等利用2個RFLP位點對45例腎細胞癌患者進行研究，發現45例信息性病例中17例（38%）在染色體14q31-q32.2上出現LOH，并且LOH的發生率與腫瘤的分級和低生存率正相關。而Gallou等的實驗則將14q上的普遍缺失區域定位于D14S281到D14S277之間。另外有學者對130例腎透明細胞癌病例采用D14S588、D14S617、GATA136B01三個位點進行LOH分析，數據顯示LOH發生率與腫瘤大小、組織學分級、生長速度以及致死率呈正相關。

以上關于14q染色體的LOH研究均顯示與腫瘤的分級和低生存率呈正相關關系，表明腫瘤的14qLOH很可能與腫瘤的侵襲發展有關。

1.617號染色體：p53基因位于17p13.1上，具有反式激活功能和廣譜抑癌作用，與多種惡性腫瘤的發生、發展及預后有關。因此研究染色體17p上TP53位點的LOH情況對于揭示P53在腫瘤發生過程中發揮的作用意義重大。在29例腎細胞癌中，W.M.L.報道了關于P53的雜合性缺失為48%(14/29)，并通過序列測定確認單鏈構象多態性而發現了有11例出現突變。Ogawa等利用p53基因附近的5個多態性探針對48例腎癌進行研究，發現染色體17p的等位基因缺失率為17%(6/36)，并且染色體17p的等位基因缺失與腫瘤分期無確切相關性。其他研究者發現在17號染色體上還存在著其它LOH發生區域。Khoo等對BHD基因區域的2個微衛星位點D17S740和D17S2196進行檢測，28例腎細胞癌中10例（36%）出現LOH，其中6例嫌色細胞癌中2例（33%）出現LOH，6例狀細胞癌中出現5例（83%），透明細胞癌12例出現3例（25%）。并推測BHD基因可能在腎臟腫瘤的發生發展中起重要作用。而Simon-kayser等對處于17q11到17q23之間的7個微衛星標記物進行檢測，15例狀腎細胞癌中14例為信息性病例7例出現LOH。發生頻率最高的為與FBXO47候選抑癌基因相關的D17s250位點。

1.718號染色體：Hirata等對126例腎透明細胞癌病例進行研究，通過對染色體18q上的9個微衛星位點實驗，發現24例(19%)發生LOH，LOH最高發生率出現在DCC基因所在的18q21.3區域，并發現LOH的發生率與性別、腫瘤分期、分級、等參數無關。認為DCC和SMAD4可能做為候選抑癌基因與腎透明細胞癌的發生有關。 2腎細胞癌的病理分型與分子生物學機制

1997年國際抗癌聯盟(UICC)和美國癌癥聯合委員會(AJCC)根據已知基因改變以及腫瘤細胞起源，并結合腫瘤細胞形態特點將腎癌分為透明細胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma)、狀腎細胞癌(papillaryrenalcellcarcinoma)、嫌色細胞癌(chromophoberenalcellcarcinoma)和集合管癌（carcinomaofthecollectingducts）4種基本形式。約有4％~5％腎癌細胞形態及遺傳學改變不一，細胞成分混雜或有未識別的細胞成分，此類腫瘤歸為未分類腎細胞癌（renalcellcarcinoma，unclassified），有待今后進一步研究。由于在各型腎癌組織中都可見到細胞質中含有嗜酸顆?；蛩笮渭毎煞?，所以在新分類中取消了顆粒細胞癌和肉瘤樣癌。

腎透明細胞癌或稱為傳統的腎細胞癌或非狀腎癌，約占70％~80％，是最常見的病理類型，起源于腎近曲小管。已明確的遺傳學改變是以3p缺失、VHL基因突變、甲基化或缺失為特征，此外尚有不十分明確的改變。綜合國內外文獻報道，常見的染色體缺失區域包括4q、6q、9p、13q、Xq、8p，常見的染色體擴增區域包括5q、9q、17p、17q。Jiang等利用分枝樹模型及時間樹模型對腎癌比較基因組雜交數據進行分析后認為透明細胞癌至少可能分為兩個亞型，一型伴有-6、+17p、+17q，另一型伴有-9p、-13q、-18q。-4q是透明細胞癌發展過程中除-3p外的另一重要早期事件，-8q多出現在轉移灶中，是原發性透明細胞癌的一個晚期事件，9p、13q上可能存在與腎癌進展相關的抑癌基因。

狀腎細胞癌或稱為嗜色腎細胞癌或腎小管狀癌，約占10％一15％，是第二常見的腎惡性腫瘤，可能起源于腎近曲小管。遺傳學上，以Y染色體丟失、7號染色體和17號染色體的三倍體或四倍體異常為特征，此外較典型的分子遺傳學異常尚有C-MET基因活化、+12q、+16q、+20q、-1P、-4q、-6q、-9p、-13q、-xp、-xq、-Y等。Delahunt和Eble在1997年應用免疫組化方法分析91例狀腎細胞癌，根據形態學改變分為2型，1型狀腎細胞癌光學顯微鏡下呈管狀結構，被覆小細胞，含有卵圓形小細胞核，核仁不顯著，胞質少、灰白。2型狀腎細胞癌為狀結構，被覆豐富嗜酸性胞質的大細胞，含有大球形細胞核。分析結果顯示：7號染色體和17號染色體倍體異常多見于狀腎細胞癌1型，而-Xp常提示預后不良。與透明細胞癌相比，狀腎細胞癌的多灶性或雙腎癌更常見。

嫌色細胞腎細胞癌約占5％，起源于腎集合小管暗細胞。遺傳學以多個染色體丟失和單倍體為特征，LOH常發生在1、2、6、10、13、17或21號染色體。

腎集合管癌少見，起源于腎髓質或腎的中央區集合管上皮，遺傳學上的改變無統一形式，以染色體18、21和Y染色體單體丟失以及染色體7、12、17、20的多倍體異常較常見。

分子遺傳學綜述范文第4篇

1 概述

神經鞘瘤約占顱內腫瘤的 8% ～ 12% ，發生于前顱窩的神經鞘瘤非常罕見，根據腫瘤生長起源不同，大致可分為額 下 神 經 鞘 瘤 ( subfrontal schwanno-ma ) ，嗅溝神經鞘瘤 ( olfactory groove schwannoma ) 以及嗅覺感受器神經鞘瘤( olfactory schwannoma)［1，2］。復習文獻，從 1968 年 Sturm 等報 道 第 一 例 前 顱 窩額下 神 經 鞘 瘤，至 2011 年 國 內 外 僅 見 44 例 報道［3］，所有患者均無多發神經纖維瘤病家族史。相對于其他部位的神經鞘瘤，前顱窩神經鞘瘤多好發于年輕 男 性 患 者，并 且 大 多 與 神 經 纖 維 瘤 病 無關［4］。44 例 前 顱 窩 底 神 經 鞘 瘤 中 男 性 26 例( 59．1% ) ，30 歲 以 下 男 性 患 者 約 占 2 /3，女 性 18例( 40． 9% ) ，男女比例為 1． 44: 1。44 例 患 者 發病年齡在 14 ～ 63 歲，平均年齡( 32． 7 ± 13． 4) 歲。

2 組織學說

目前關于前顱窩神經鞘瘤組織來源尚不清楚。其來源 的 相 關 學 說 主 要 有 發 育 學 說 和 非 發 育 學說［5］。發育學說認為中胚層的軟腦膜細胞能轉變為外胚層雪旺細胞或是由中樞神經系統的神經嵴細胞遷移或替換而來。非發育學說則提出前顱窩神經鞘瘤源于雪旺細胞臨近結構，例如血管周圍神經叢，三叉神經腦膜分支以及支配前顱窩和嗅溝的篩前神經。腦發育異?？墒寡┩毎愇淮嬖?，某些外傷后的多發性硬化或腦梗塞患者，多潛能的間葉細胞也 能 分 化 為 雪 旺 細 胞，導 致 神 經 鞘 瘤 的 發生［6］。嗅絲上距離嗅 球 0． 5 mm 處 附 近 也 有 雪 旺細胞鞘［7］。另外，雪旺細胞和腎上腺素能神經纖維包繞蛛網膜間隙的大動脈或異常終末端神經也可能是其來源結構［8］。

3 臨床表現

前顱窩神經鞘瘤臨床表現多為顱內壓增高、癲癇發作、嗅覺減退或喪失、視力下降等，神經功能障礙較少見。分析文獻報道的 44 例患者，頭痛最多見，共 25 例( 56． 8% ) ; 癲癇發作 15 例( 34．1% ) ; 嗅覺減退或喪失 19 例( 43． 2% ) ; 視力障礙包括視力下降、視 物 模 糊、視 野 缺 失、復 視、黑 矇 等 有 12 例( 27． 3% ) ; 記憶力減退 4 例( 9．1% ) ; 意識障礙 2 例( 4． 5% ) ; 多飲多尿 1 例( 2． 3% ) 。

4 影像學特征

前顱窩神 經 鞘 瘤 影 像 學 特 征 表 現 不 典 型，CT上多為混雜等密度或低密度影，注射造影劑后腫瘤實體信號可均勻增強，大多邊界清。三維 CT 掃描可顯示前顱窩底篩板是否被侵蝕或破壞，有助于了解腫瘤起源部位。MRI 上腫瘤實質部分在 T1 加權像呈低信 號，T2 加 權 像 呈 等 或 高 信 號，注 射 Gd-DTPA 后顯著增強 ，表現為混雜信號影 。 前顱窩神經鞘瘤最突出的特點是囊實性混雜成分多見，并伴有廣泛瘤周水腫帶［2，8］，鈣化少見，復習文獻僅 4 例出現鈣化［1，7，9］。前顱窩神經鞘瘤體積一般都很大，文獻報道最大 1 例直徑達 9 cm［10］，通常呈分葉狀，常有篩板及眶板骨質的侵蝕和破壞。有報道［8，9］對該病患者行頸動脈血管造影顯示為少血管或多血管病灶，并使大腦前動脈出現移位，但其血供豐富與否并不恒定。

5 鑒別診斷

前顱窩額下神經鞘瘤首先需與嗅溝腦膜瘤相鑒別，許多文獻報道術前診斷為嗅溝腦膜瘤，這兩種腫瘤僅在生長部位，鈣化上有類似的 MRI 表現，腦膜瘤也常有囊性成分，但對比增強后表現有明顯區別: 腦膜瘤影像上通?；纵^寬，有比較典型的腦膜尾征，多為等信號或略高信號，篩板一般不被侵蝕或破壞。對于伴有微出血的前顱窩神經鞘瘤，常規 T1 和 T2 加權像 MRI 檢查較難與腦膜瘤相鑒別，而梯度回波 T2*加權成像( GRE-T2*WI ) 能有效發現 微 出 血 灶，有 助 于 與 腦 膜 瘤 進 行 鑒 別［11］。另外，腦膜瘤發病年齡常較大，而前顱窩神經鞘瘤患者年齡 通 常 較 小。有 的 患 者 術 前 行 CT 及 MRI檢查，診斷考慮為嗅溝腦膜瘤，但最終病理診斷為神經鞘瘤，因此單靠影像學檢查很難對前顱窩神經鞘瘤作出準確診斷［3］。另外，前顱窩神經鞘瘤還需與嗅神經母細胞瘤、膠質瘤和轉移癌相鑒別［9］。

6 病理學及分子遺傳學

前顱窩神經鞘瘤的確切診斷主要依靠病理組織學檢查。光鏡下 Antoni A 型瘤細胞多為梭形，細胞多為柵欄狀，細胞核大小不等; Antoni B 型 瘤 細胞則稀疏散在分布，胞體較小，細胞無固定排列形式。對于絕大多數神經鞘瘤而言，免疫組化染色顯示結果通常為 S-100 蛋白表達為強陽性，波形蛋白( Vimentin) 和 CD57 ( Leu7 ) 表達陽性，而膜表面抗原( EMA) 和神經膠質原纖維酸性蛋白 ( GFAP) 表達陰性，這為確診前顱窩神經鞘瘤提供一定參考和依據。前顱窩神經鞘瘤常與嗅神經鞘細胞瘤 ( Ol-factory ensheathing cell tumour ，OECT ) 在 臨 床 表 現 和影像學特征上有相似之處，病理組織學上也較難區分，但 兩 者 免 疫 組 化 染 色 結 果 有 所 差 異。 Yasuda等［12］報道了首例嗅神經鞘細胞瘤，最初曾 診 斷 為嗅溝神經鞘瘤，但最終免疫組化證實為嗅神經鞘細胞瘤。嗅神經鞘細胞是沿著原始嗅覺通路并且是促進軸突生長的重要細胞，該細胞類似于星型細胞和雪旺細胞，但生物學特性尚未證實。目前已有報道［8，13，14］在鑒別嗅神經鞘細胞和雪旺細胞上，免疫組化 結 果 均 表 現 為 嗅 神 經 鞘 細 胞 和 雪 旺 細 胞 S-1 0 0 染 色 陽 性 ，EMA 染 色 陰 性 ，但 嗅 神 經 鞘 細 胞CD5 7 ( Leu7 ) 染 色 為 陰 性 ，而 雪 旺 細 胞 CD5 7( Leu7) 染色陽性，這有助于鑒別前顱窩神經鞘瘤和嗅神經鞘細胞瘤。有兩例文獻［8，9］報道了關于前顱窩神經鞘瘤的分子遺傳學研究。許多研究表明約 60% ～ 70% 散發神經鞘瘤患者出現 NF2 基因突變以及 22q12 的雜合性缺失( LOH) ，這可能是神經鞘瘤發病原因，但 Yako 等［9］對患者進行遺傳篩查，對 NF2 基因所有 17 個外顯子進行掃描以及 22q12 LOH 微衛星分析均未發現有 NF2 基因突變存在，說明前顱窩底神經鞘瘤并不符合其他顱內神經鞘瘤在基因學上的改變，具體發病原因有待進一步研究證實。

7 治療

分子遺傳學綜述范文第5篇

    1 預后因素

    1.1 臨床特征

    患者自身特征與預后相關。 年齡可作為兒童 AML 的獨立預測因素, 發病年齡 > 10 歲的 AML 患兒預后差[2]。 國內研究認為, 診斷時患兒年齡 ≤ 1 歲提示預后不良, 發病年齡介于 1 ~ 10 歲之間預后較好[3]。 兒童腫瘤工作組 (CCG)的研究顯示, 白種人較非白種人可能有較高的生存率[4]。 唐氏綜合征 AML 患兒通常預后較好。 體質量 < P10 或 > P95的 AML 患兒則預后相對不良[5]。初診時高白細胞數與生存率呈負相關。 法、 美、 英 3國協作組(FAB)分型與預后的關系呈多樣化, 急性早幼粒細胞白血病(M3)應用全反式維甲酸聯合化療后預后良好,M0 或最少分化亞型患者轉歸極差[6]。

    1.2 細胞遺傳學和分子學特征

    染色體核型及基因異常也是 AML 最重要的預后因素,可見于 70% ~ 85%的 AML 患兒。 提示預后不良的常見染色體核型異常包括 t(1; 22)、 t(9; 22)、 t(6; 9)、 t(7;12)、 inv(3)、 -5 或 del(5q)、 -7; 預后中等或相對不良的核型異常包括正常核型、 t(8; 16)、 t(16; 21)、 t(11q23)、del(7q)、 del(9q) 和+8; 預后良好的核型異常則包括 t(8;21)、 t(15; 17)和 inv(16)等[7]。15% ~ 30%遺傳學異常的患兒可表現為正常核型 , 但可能伴有異常基因突變。 已證實的提示預后良好的異?；虬?CEPBA 突變及 NPM1 突變; 提示預后不良的異?；騽t包括 FLT3-ITD 突變、 MLL 部分重復、 BAALC 過表達、ERG 過表達與 MN1 過表達等[8]。 多數報道認為, WT1 突變提示預后不良, 但 Ho 等[9]近期研究顯示, WT1 并無獨立的預后意義。 最新研究還證實 VEGFC mRNA 高表達提示長期預后不良[10]; VLA-4 高表達則與較好的臨床轉歸相關 ,是復發與否的獨立預測指標[11]。

    1.3 最新 WHO 分類及危險度分組

    FAB 制定的急性白血病分型診斷標準將 AML 劃分為M0 ~ M7 共 8 型 , 但近年來隨著分子生物學的研究進展 ,國際上逐漸建議采用形態學、 免疫學、 細胞遺傳學和分子遺傳學結合的 MICM 分型。 因此, 2008 年世界衛生組織(WHO)依上述因素對 AML 做了如表 1 所示分類[12]。此外, 為便于化療策略的制定, 2010 年美國國家綜合癌癥網(NCCN)根據前文所述細胞遺傳學特征對 AML 患者危險度分組亦進行了相應更新(表 2)。

    1.4 治療反應

    第 1 療程誘導化療后骨髓對治療的反應也可預測轉歸,兒童腫瘤協作組(COG)與英國研究委員會(MRC)均認為,第 1 療程結束時骨髓幼稚細胞 ≥ 15%為高危標準, 未達 CR(幼稚細胞 < 5%)者預后不良[5,13]。微小殘留病(MRD)也是 AML 預后重要的獨立預測因素。 MRD 可通過熒光原位雜交法(FISH)、 多聚酶鏈反應技術(PCR)和多參數流式細胞計數(MFC)等方式進行監測。Velden 等[14]對 94 例 AML 患兒的 MRD 進行 MFC 監測后證實, 第 1 療程后的 MRD 水平可有力預測預后, MDR 陰性(MRD < 0.1%) 患兒 3 年無復發生存率為 85% ± 8%; MRD弱 陽 性 (0.1% ≤ MRD < 0.5%) 患 兒 為 64% ± 10%; 而MRD 強 陽 性 ( MRD ≥ 0.5% ) 患 兒 僅 為 14% ± 9 % ( P <0.001), 提示監測 MRD 對判斷預后及指導個體化治療非常必要。

    2 化療藥物進展

    2.1 細胞毒藥物

    1960 年代 , 阿糖胞苷 (Ara-C) 和蒽環類藥物引入 AML治療, 開啟了細胞毒藥物在 AML 治療中的應用。 目前常用的細胞毒化學藥物有核苷類似物、 蒽環類藥物、 左旋門冬酰氨酶、 拓撲異構酶抑制劑、 多藥耐藥逆轉劑(環孢素)和鬼臼毒素類藥物(VP-16、 VM26)等。 上世紀 70 年代我國學者提取高三尖杉(HHT)并將其應用于 AML 的治療, 與 Ara-C聯合后 CR 率可達 60% ~ 88%[ 15]。 相較于蒽環類藥物 ,HHT 的優點在于相關的髓內外毒性如骨髓抑制等較為溫和, 心臟累積毒性較蒽環類藥物弱。

    2.2 誘導分化藥物

    1986 年我國王振義教授等率先以全反式維甲酸 (ATRA)治療 APL 獲得成功。 三氧化二砷可誘導 85%的成人難治性APL 達到 CR。 Fox 等[16]對 13 例難治性 APL 患兒以單藥三氧化二砷, 0.15 mg/ (kg?d), 5 d/ 周, 20 次 / 周期, 靜滴治療后顯示, 患兒的 CR 率(85%)與成人類似。 此外, 大劑量甲基潑尼松龍或潑尼松也可誘導動物模型和人體早幼粒白血病細胞分化為巨噬細胞及粒細胞。

    2.3 靶向治療藥物

    現有的靶向藥物治療包括靶向免疫治療、 激酶及其他信號分子抑制劑、 去甲基化藥物及組蛋白去乙?；敢种苿?蛋白酶抑制劑、 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑等[17]。吉妥珠單抗奧唑米星即為一類典型的重組人源化 CD33 單克隆抗體, 與刺孢霉素共軛組成, 其用于成人及兒童復發性或原發難治性 AML 的治療反應率可達 30% ~ 35%[18]。

    3 化療方案的優化

    3.1 化療藥物的聯合

    3.1.1 誘導化療 目前絕大多數誘導化療的基礎均為 Ara-C與柔紅霉素(DNR)的 “7-3” DA 方案, 其中包含 7 ~ 10 d,100 mg / (m2?q12 h)的 Ara-C 及 3 d, 45 mg / (m2?d)的 DNR,約 60% ~ 70%的初診患者可在該方案治療下達到 CR。 多數國際大型協作組在此基礎上對化療方案進行了改良,POG 研究方案中加入硫鳥嘌呤 (6-TG); CCG 的 DCTER 方案中加用 6-TG、 VP-16 和地塞米松; MRC 和 BFM 的臨床試驗以 VP-16 代替 6-TG; MRC12 方案采用米托蒽醌(MIT)替代 DNR; BFM93 則用去甲氧基柔紅霉素替代 DNR。 各大型協作組方案的療效如表 3 所示[1]。 國內采用 MRC 協作組方案獲得了較好療效, CR 率達 91.2%, 5 年 OS 率及無事件生存率(EFS)分別為 64%和 53%[19]。

    3.1.2 緩解后化療 Ara-C 是緩解后化療方案的中心藥物 ,在其基礎上可與 6-TG、 地塞米松、 依托泊苷、 長春新堿、5-氮雜胞苷、 環磷酰胺、 米托蒽醌和門冬酰胺酶等不同藥物組合。 BFM-93 方案鞏固治療應用含有 Ara-C 和 MIT 組成的 HAM 方案, 使高危 AML 的 5 年 EFS 率達到 42% ± 3%。國內最新研究在 DA 方案誘導鞏固后應用含 9 d, 3.5 mg/(m2?d)HHT 的方案治療 6 ~ 8 個療程 , 誘導治療 2 療程后可獲得 81.9%的 CR 率, 5 年 EFS 率達 52.75%[20]。

    3.1.3 復發后化療 兒童 AML 復發的治療難度極大, 長期生存率僅 20% ~ 30%, 最佳治療方案尚不明確, 但普遍認為復發時應謹慎使用蒽環類藥物以避免其累積心臟毒性。國際多個聯合開展的一項Ⅲ期研究報道, 脂質體柔紅霉素聯合 FLAG 方案治療兒童 AML 復發可使 81%的患兒早期達到極佳療效(單用 FLAG 方案組僅 69%, P = 0.009), 再次緩解率達 62%, 4 年 OS 率達 35%[21]。

    3.2 化療強度與時間

    大劑量及長時間的強烈化療可能改善患兒預后。 CALGB試驗證實 “7-3” DA 誘導方案緩解率優于 “5-2” 方案;MRC AML9 試驗顯示, “10-3” DA 方案可獲得較高 CR 率;CCG 亦提出 “時間強化” 概念, 證實縮短最初兩次誘導化療間期可明顯改善長期生存率。 MRC AML10 試驗進一步證實, 在 10 d Ara-C 的基礎上加用 VP-16 或 6-TG 治療 1 ~2 個周期后緩解率約為 85%, 治療 4 周期緩解率則可高達92%。 “時間強化” 治療可獲得較高緩解率, 但治療相關死亡風險也相應增加[22], 因此需依據患者情況行個體化決策。藥物累積毒性也是化療強度調整需關注的問題。 國際上主要研究協作組對蒽環類藥物(180 ~ 600 mg/m2)、 Ara-C(3.8 ~ 61.3 g / m2)和依托泊苷(400 ~ 2 250 mg / m2)的累積用量給予了報道。 多數研究組的結果表明, 蒽環類藥物累積用量超過 375 mg/m2不能進一步改善療效, 反而會增加心臟毒性; 但另一方面, 誘導期蒽環類藥物用量過少或強度不大時 EFS 更低。