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      醫學畢業一氧化氮急診醫學進展及應用

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      醫學畢業一氧化氮急診醫學進展及應用

      醫學畢業論文

      [關鍵詞]一氧化氮

      近年來,人們逐漸認識到一種由內皮細胞釋放的血管活性物質可介導血管的

      舒張反應,這種物質被稱為內皮細胞衍生舒張因子(EDRF)。由于這種物質的半衰

      期很短,體外不易檢測,因而對它的確切構成一直不甚明了。1987年,Palmer和Mo

      ncada等〔1,2〕分別證實EDRF與一氧化氮(NO)具有相同的屬性,進而證明這

      種血管內皮細胞衍生舒張因子就是NO。體內血管內皮細胞、血小板、中性粒細胞、

      巨噬細胞、神經組織在一定刺激下均可產生NO,近年研究表明,NO參與廣泛的生理

      功能的調節,如血壓調節、外周非腎上腺素能非膽堿能(NANC)神經遞質的傳遞

      、免疫介導及防御機制等,在急診危重癥患者的發病及治療中具有重要意義。現

      就有關NO在急診醫學領域的研究加以綜述。

      1.NO的生物合成及NO合酶(NOS)

      在NOS作用下,左旋精氨酸(L-Arg)在轉化為左旋胍氨酸的過程中生成NO,多種物質

      可對這一過程產生影響。NO的半衰期很短,約5~10秒,它在體外迅速氧化為NO2

      -2和NO-3,因而目前直接檢測NO尚有一定難度,多以檢測其代謝產物NO2-2

      、NO-3來代表NO生成。NO亦可被氧自由基、血紅素及其它含血紅素的蛋白結合

      加速滅活,而超氧化物歧化酶(SOD)則抑制其滅活。NOS在NO合成過程中起著重

      要作用。目前已知NOS有兩種亞型,一種是基礎型NOS(c-NOS),另一種是誘生

      型NOS(i-NOS)。c-NOS具有細胞內鈣依賴性,可被Ca2+及鈣調蛋白激活,通過直接

      刺激而產生NO。c-NOS廣泛存在于動物的血管內皮細胞、血小板、中性粒細胞

      、肥大細胞及神經組織中,目前已從動物的腦及內皮細胞中克隆出了c-NOS的

      基因。i-NOS無鈣依賴性,是在細胞因子如白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF

      )、干擾素-γ(IFN-γ)、內毒素等誘導下由血管平滑肌細胞、巨噬細胞、心肌細

      胞、內皮細胞、成纖維細胞及上皮細胞產生的,由i-NOS作用產生的NO遠多于由

      c-NOS作用產生的NO,因而不同濃度NO具有不同的作用。NOS的抑制劑有L-單甲基精

      氨酸(L-NMMA)、L-硝基精氨酸(L-NOARG)、L-硝基精氨酸甲酯(L-NAME

      )及L-亞胺基乙基鳥氨酸(L-NIO),晚近已發現L-硝基精氨酸-P-硝基苯胺(

      L-NAPNA)具有選擇性抑制腦中NOS生成的作用,而對內皮細胞產生NOS無抑制作用

      。

      2.NO的生理作用及意義

      研究表明,NO具有強大的松弛血管平滑肌作用,在緩激肽、乙酰膽堿介導下,NO滲

      入血管內皮細胞基質并擴散至平滑肌細胞,與細胞膜受體作用,激活鳥苷酸環化

      酶(sGC)產生環鳥苷酸(cGMP),從而松弛血管平滑肌,引起血管舒張。已經證實

      外周NANC神經遞質即是NO,雖然NO的半衰期只有5秒,但由于NO能迅速在細胞間擴

      散,且神經傳遞的徑路很短,因此NO的半衰期相對于其它經典的神經遞質來說則

      較長。NO具有高度親脂性,極易通過細胞膜,可直接進入靶細胞。有人認為cNOS

      生成的NO可能先與含巰基的載體分子結合或形成硝基硫醇復合物,到達靶細胞后N

      O從載體釋放并直接擴散至靶細胞內,進入靶細胞的NO與sGC中的Fe結合使之激活

      ,產生cGMP而發揮其生物學效應。已經證實巨噬細胞、中性粒細胞、上皮細胞等

      均可在細胞因子及內毒素的作用下,由i-NOS催化而合成NO,雖然由c-NOS合成的

      少量NO有舒張血管、支氣管作用,有助于炎癥的緩解,但由i-NOS合成的大量NO則

      使呼吸道毛細血管后靜脈漿細胞滲出增多,上皮細胞脫落,功能變性,甚至細胞

      死亡,從而使炎癥反應加重。

      3.NO在急診醫學的應用及進展

      3.1NO與支氣管哮喘:

      在哮喘發病過程中,淋巴細胞、嗜酸粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞、成纖維細胞均

      參與反應,其病理表現為支氣管多種炎細胞浸潤、基底膜透明變性、上皮細胞損

      傷脫落等。肥大細胞主要參與哮喘的速發反應,而巨噬細胞、嗜酸粒細胞、中性

      粒細胞的浸潤導致哮喘遲發反應的發生。試驗表明哮喘患者呼出氣中NO含量較正

      常人高2~3倍〔3〕;同時其肺中的i-NOS免疫組化染色較非哮喘者明顯增強〔4〕

      。研究證實,在哮喘患者血漿及豚鼠哮喘模型血漿、肺組織中NO含量顯著高于對

      照組[5-7]。提示在哮喘發病中由于i-NOS合成增加而使誘生性NO生成增多。

      在哮喘發病機制中,NO具有自相矛盾的雙重作用,一方面可舒張肺血管、支氣

      管平滑肌,使哮喘癥狀減輕;另一方面大量NO合成則使其毒性作用加強,哮喘不

      僅不能緩解,反而加重。由于NO的這種特性及其在哮喘發病中的特殊作用,用吸

      入小劑量NO或抑制誘生型NOS催化作用使NO生成減少來治療哮喘已成為一種新的設

      想。

      由于i-NOS催化產生的大量NO使炎癥反應加重,如能找到一種有效的選擇性抑

      制i-NOS合成的物質,可能有助于哮喘的治療。目前已知的NOS抑制劑L-NMMA、L-

      NAME和L-NIO等均為非特異性抑制劑,在抑制i-NOS的同時也抑制c-NOS。我們的研

      究證實,糖皮質激素可抑制哮喘患者及模型豚鼠體內NO的產生〔5,6〕。Rodoms

      ki等〔8〕發現糖皮質激素類藥物對i-NOS有選擇性抑制作用,而對c-NOS無此

      作用,提示糖皮質激素還可能通過選擇性抑制體內i-NOS合成來控制哮喘。研究

      發現〔9〕,胍氨酸對i-NOS較其對c-NOS的抑制作用強10~100倍。這也為治

      療哮喘藥物的發現提供了思路。

      3.2NO與急性呼吸窘迫綜合征(ARDS):炎癥細胞浸潤和激活是引起ARDS的確切機制

      。實驗表明,在由IgG免疫復合體所誘發的ARDS中,中性粒細胞起重要作用;而I

      gA免疫復合體所誘發的ARDS則是巨噬細胞依賴性的,但二者均是氧自由基和NO依賴

      性的。近年來隨著對NO在體內作用研究的不斷深入,逐漸認識到NO有一未配對電

      子并具有順磁性,極易與O2結合形成超氧化氮陰離子(peroxynitriteanion,

      NO)。NO在酸性條件下分解為NO2和OH,NO及其反應中間產物NOH是極強的氧化劑,

      可導致脂質過氧化和巰基氧化,從而產生細胞毒性作用〔10〕。此時除氧自由

      基本身的毒性作用外,其與NO的反應產物NO可進一步造成支氣管肺損傷。損傷的途

      徑可能為:①脂質過氧化作用造成生物膜包括細胞器膜損傷。丙二醛(MDA)可與細

      胞器膜成分發生交聯、聚合,改變膜的性質,還可與DNA、RNA堿基交聯,產生細

      胞毒性作用。②脂質過氧化物和O2抑制內皮細胞功能,引起肺血管舒縮障礙。

      ③花生四烯酸代謝產物增多,加劇炎癥反應。④NO的強烈細胞毒作用。

      ARDS時,肺動脈壓(PAP)升高是引起肺水腫和右心室功能不全的主要因素,降低

      已升高的PAP及肺血管阻力(PVR)是重要的治療手段。有報道對重癥ARDS患者吸

      入低濃度的NO可使ARDS患者平均肺動脈壓下降,明顯提高氧分壓,降低生理死腔

      氣體容積/潮氣容積〔11〕。因而吸入NO被譽為治療重癥ARDS的新療法。

      3.3NO與休克:

      在內毒素休克早期,由于內毒素引起體內兒茶酚胺、5-羥色胺、血管緊張素的

      增加,使內皮細胞的c-NOS被激活,產生NO,導致血管對去甲腎上腺素的收縮反

      應降低和急性血壓下降;而在休克晚期,在急性血壓下降部分恢復后,血壓的繼

      續下降可能與內毒素引起的血小板激活因子(PAF)、IL-1等誘發血管平滑肌細

      胞的i-NOS使NO產生增多有關,因而NO產生水平與預后及病死率密切相關,用NOS

      的抑制劑L-NMMA治療休克,具有較好療效〔12〕。這為內毒素引起的休克治療

      展示了前景,同時由于腎上腺皮質激素可降低休克的病死率,可能與其抑制NOS的

      活性,減輕血管內皮的損傷,從而阻止休克、彌散性血管內凝血(DIC)的發生和發

      展有關。

      3.4NO與腦血管梗死:

      NO在神經系統中具有下列生理功能:(1)調節神經介質的釋放;(2)由腦血

      管內皮和腦血管外膜自主神經釋放的NO調節大腦的血流量;(3)通過神經元中N

      OS的激活而產生NO,影響大腦中的小動脈,從而調節大腦血流量。腦血管梗死時

      ,多種興奮性氨基酸釋放到細胞外間隙中,刺激N-甲基-D-天門冬氨酸受體,使細

      胞外的鈣離子進入神經元內,激活NOS,使神經元產生和釋放的NO增多。局灶性

      腦缺血時,腦內也產生大量的NO。NO與O2反應,形成NO造成腦損害。動物實驗表

      明,如果在動物腦缺血前給予SOD,可顯著減少腦組織的梗死體積。但過量的NOS抑

      制劑也可抑制腦血管內皮的NOS活性,使內皮細胞產生的NO減少,阻礙了腦血管擴

      張,并減少了對血小板粘附抑制作用,反而加重腦損傷。

      4.NO的臨床應用

      如前所述,目前臨床應用NO主要是采用吸入NO的方法來治療患者〔13〕。吸入

      前,NO氣體應與N2預混成(100~1000)×10-12mol/L的濃度貯于鋼瓶中

      ,使用前盡量縮短NO與O2的接觸時間,以減少NO2的生成,新鮮的Na2CO3可吸收

      NO2,使其濃度降低。NO具有高度親脂性,吸入NO不僅可直接到達肺泡產生血管

      舒張作用,而且可穿過支氣管上皮屏障,到達支氣管平滑肌從而使其舒張。Dupu

      y等〔14〕的研究證實,對乙酰甲膽堿誘發的支氣管痙攣豚鼠吸入(5~300)×

      10-12mol/L的NO,其氣道痙攣可以逆轉,并具有劑量依賴性。進一步的研

      究表明,霧化吸入可釋放NO的S-硝基-N-甲基青霉胺也可使氣道阻力下降。Foube

      rt等〔15〕給哮喘和慢性阻塞性肺疾患(COPD)患者及健康對照組吸入80×10-

      12mol/L的NO,發現哮喘組氣道反應性降低,而COPD組及健康對照組則無此發現

      。上述研究雖表明吸入NO有舒張支氣管和降低氣道阻力作用,但吸入高濃度NO則

      可產生毒性反應。這主要因為NO可與氧結合形成二氧化氮(NO2),后者有很強

      毒性作用。實驗表明NO2濃度>50×10-12mol/L可立即引起肺水腫;如果NO

      >5000×10-12mol/L時,NO還可與血紅蛋白迅速結合形成高鐵血紅蛋白血

      癥,并使表面活性物質失活引起嚴重肺水腫。吸入低濃度(<50×10-12mol/

      L)NO幾乎無毒性反應,當吸入濃度<10×10-12mol/L時,血紅蛋白與NO結合

      者占0.13%,所形成的高鐵血紅蛋白占0.2%。給兔吸入43×10-12mol/L的

      NO和3.6×10-12mol/L的NO2(連續6日)后,光鏡下未見肺水腫;給小鼠吸

      入10×10-12mol/L的NO,6個月后未見高鐵血紅蛋白含量升高,但可見脾臟

      增大和膽紅素輕度增高。因此美國職業安全健康署規定工作時NO濃度應低于25×1

      0-12mol/L,目前治療患者時推薦吸入NO濃度應<50×10-12mol/L。

      5.結論與展望

      綜上所述,NO是一種重要的病理生理因子,由于NO的兩面性作用使其在急危重癥疾

      病的發病及治療中具有重要意義,因而越來越受到重視。低濃度NO具有對血管、

      支氣管平滑肌的舒張作用,高濃度NO具有細胞毒性作用,表現為與血紅蛋白結合

      生成高鐵血紅蛋白血癥及使肺泡表面物質失活,細胞功能變性壞死,DNA脫氨基等

      。目前在NO研究中仍有許多問題需要解決,如:(1)一定濃度的NO具有舒張血管、

      支氣管平滑肌作用,高濃度則產生組織及細胞毒性作用,在治療中,如何使吸入

      NO濃度達到最有效最安全的濃度,摒除其毒性作用。(2)如何尋找一種選擇性抑制

      i-NOS的物質,使體內NO產生適量并發揮生理作用。(3)闡明NO與疾病發病過程中炎

      細胞介質和細胞因子之間的關系,確定NO在發病機制中的地位。相信隨著對NO研究

      的不斷進展,這些問題會逐步得到解決,從而為急診醫學領域的急危重癥疾病的

      研究和預防治療提供新的思路。

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