醫(yī)學畢業(yè)先天性腎發(fā)育不良和分子生物學
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1腎發(fā)生與腎發(fā)育不良
正常哺乳類腎臟位于間介中胚層，中胚層分化形成前腎導管，經(jīng)進一步誘
導形成中腎導管至輸尿管芽，在輸尿管芽誘導下，胚體尾端兩側(cè)的生腎素分化為后
腎胚基，腎臟的胚胎發(fā)育正是由輸尿管芽和后腎胚基二部分完成的，前者逐步發(fā)育
成腎盂、腎盞和集合管，后者發(fā)育成腎小管和腎小球，最后腎小管和集合管對接，
構(gòu)成正常的腎單位。如果輸尿管芽和后腎胚基二部分不能按正常程度發(fā)育和實行對
接即造成腎發(fā)育不良。腎發(fā)育不良可以是部分性的，也可以是完全性的。多數(shù)類型
的腎發(fā)育不良伴有囊腫，提示發(fā)育不良的各種形式在形成中有共同機制。
臨床上常見的先天性腎發(fā)育不良包括多囊性、梗阻性腎發(fā)育不良以及與基因
有關(guān)的腎發(fā)育異常。病理組織學重要特征是出現(xiàn)原始腎小管和化生軟骨。完全性單
側(cè)腎發(fā)育不良，可表現(xiàn)為無癥狀。多數(shù)發(fā)育不良病例中，腎缺陷是雙側(cè)性的，提示
基因突變在正常腎發(fā)育中起重要作用。單側(cè)性疾病則可能是一種獲得性損傷所致，
該損傷破壞了基因的正常表達，進而影響了對腎成熟有重要意義的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。
2腎發(fā)育不良常見類型
2.1先天多囊性腎發(fā)育不良
多囊性腎發(fā)育不良（multiplecystichypoplastic）是一種常見的完全性
腎發(fā)育不良，多為單側(cè)病變（14-20%為雙側(cè)性），患腎失去正常形態(tài)，被不規(guī)則的
大小囊腫所代替，腎臟功能喪失并常伴有輸尿管梗阻，是新生兒腹部包塊最常見的
原因之一。
多囊性發(fā)育不良腎外型呈腎形結(jié)構(gòu)，多數(shù)病例伴有一個閉鎖的輸尿管。妊娠
早期的多囊腎含有正常發(fā)育所必須的成份，包括未誘導的后腎胚基島和分支的輸尿
管導管，在此階段腎單位各段已均可鑒別出囊性改變[1]。生后多囊性發(fā)育不良腎
的病理組織學變異包括原始腎小管的囊性改變、膨大且結(jié)構(gòu)破壞、具有明顯管周圍
反應的間質(zhì)、纖維肌環(huán)的形成、軟骨成分為標志的組織轉(zhuǎn)化等。
2.2先天梗阻性腎發(fā)育不良
先天性尿路梗阻在解剖位置上常發(fā)生于輸尿管和膀胱的連接處，先天性后
尿道瓣膜是嬰幼兒泌尿系統(tǒng)梗阻的重要原因。先天梗阻性腎的組織學特征與多囊性
腎發(fā)育不良相似，包括腎單位各段如腎小球的囊性轉(zhuǎn)化、間質(zhì)膨大且結(jié)構(gòu)破壞、髓
質(zhì)和直小血管顯著發(fā)育不全、發(fā)生管周圍纖維肌環(huán)、多種形式的腎小球和發(fā)育的腎
單位各段。與多囊性腎發(fā)育不良一樣，先天梗阻性腎表現(xiàn)為一系列疾病，其程度與
胚胎期尿流阻塞發(fā)生的時間有關(guān)[2]。
表伴有腎發(fā)育異常的綜合癥
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綜合癥染色體遺傳形式
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尖頭并指（趾）畸形（Apert’s）常染色體顯性
致窒息的胸廓營養(yǎng)不良常染色體隱性
肥胖、生殖機能減退等常染色體隱性
鰓-耳-腎常染色體顯性
Campomelic發(fā)育異常常染色體隱性
腦-肝-腎（Passarge’s）常染色體隱性
Fryns’s常染色體隱性
Goemine’sX-連接的
Goldston(遺傳性毛細血管擴張)常染色體隱性？
Hall-Pallster’s散發(fā)的
Ivemark’s常染色體隱性
Marden-Walker’s常染色體隱性
Mecket-Gruber常染色體隱性
Miranda’s常染色體隱性
Senlor-Loken’s常染色體隱性？
三體染色體16-18（Edwards）
三體染色體13-15（Patau）
三體染色體21（Down）
結(jié)節(jié)性硬化常染色體顯性
VonHippel-Lindau常染色體顯性
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2.3腎發(fā)育不良綜合癥
腎發(fā)育不良綜合癥是包括囊性發(fā)育不良等腎畸形在內(nèi)的遺傳性征候群（見表
）。現(xiàn)闡明一部分綜合癥其特異的基因和蛋白質(zhì)缺陷。發(fā)育不良表現(xiàn)型的外顯率呈
現(xiàn)一個譜帶，提示有其他基因影響腎的最終表型。發(fā)育不良通常都包含多種器官，
說明缺陷的基因涉及正常器官發(fā)生的基礎。病理組織學發(fā)現(xiàn)，此類綜合癥輕者可能
出現(xiàn)巨囊形成（如結(jié)節(jié)性硬化），重者可能出現(xiàn)囊性發(fā)育異常和腎衰竭（Meckel-
Gruber綜合癥）。
3腎發(fā)育不良分子生物學
目前的研究發(fā)現(xiàn)有多種基因與腎發(fā)育不良有關(guān)，如WT-1、Pax-2、GDNF、B
F-2、BMP-7、PDGF、Wnt-4等基因在后腎胚基表達。Pax-2、c-ret、BMP-7、α3β
1等在輸尿管芽表達。當這些基因缺乏或被破壞時，腎臟不能正常地發(fā)生與發(fā)育[3
]。Sonnenberg等[4]用特異性抗體與放射標記的補體RNA和DNA探針進行研究，確定
了多肽生長因子、肝素結(jié)構(gòu)生長因子及它們的受體、細胞外基質(zhì)分子和細胞表面整
合素等基因在腎發(fā)育中的特定表達位置。例如肝細胞生長因子主要在后腎胚基因內(nèi)
表達，而其受體c-met則在輸尿管胚芽上皮表達。這種多肽及其受體在兩種類型細
胞上的表達說明輸尿管導管對后腎間質(zhì)的形成起誘導作用。Schuchardt等[5]通過
應用基因重組與制備純合子無效突變小鼠，發(fā)現(xiàn)一些影響腎發(fā)育的基因和多肽，如
轉(zhuǎn)移生長因子-β、肝細胞生長因子、胰島素樣生長因子-Ⅱ，根據(jù)所見到的最終表
型推斷特定基因在正常腎發(fā)生中的作用。酪氨酸激酶體受體c-ret在分支輸尿管導
管以及配體-神經(jīng)膠質(zhì)衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子上表達。當小鼠c-ret基因被破壞時，導
致全腎發(fā)育不良。轉(zhuǎn)錄因子基因編碼蛋白能與DNA結(jié)合，而且具備調(diào)控其它基因表
達的功能。在哺乳動物腎發(fā)育中，Wilms’腫瘤基因WT-1及Pax2均編碼轉(zhuǎn)錄因子，
其表達形式影響腎細胞的分化[6，7]。基因性綜合癥與腎形成異常有關(guān)，表中所列
出的疾病，有些綜合癥有遺傳性，有些用原位克隆技術(shù)已定位出特定的基因缺陷[
8]。這些綜合癥在患病家族成員能發(fā)生顯著的表型變異。這種情況與在純合子無效
突變小鼠所見的變異相似，即腎的最終表型取決于實驗小鼠的基因背景。
腎發(fā)育不良的發(fā)生是幾種不同的基因缺陷，或是在胚胎發(fā)育期遇到致畸因子
等多種基因調(diào)控障礙的最終結(jié)果。腎間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化的過程以及輸尿管分支和生長
，是由一個復雜而龐大的基因體系來導向，有些基因是腎特異性的，有些是非特異
的。某些生長因子基因，盡管它們在腎發(fā)生期表達活躍，但當它們被破壞時并不影
響腎的正常發(fā)育，這意味著發(fā)育腎正常表達的各種基因在功能上有重疊[9]。另一
種可能性是這種正常表達形式的破壞在腎發(fā)育不良的發(fā)生發(fā)展中起一定作用，或者
就是腎發(fā)育不良的起因。
后腎間質(zhì)缺陷可導致腎發(fā)育不良。另外，基因不適應和錯位表達，可能對腎
發(fā)育不良起一定作用。臨床上有孤立的多囊性腎發(fā)育不良和梗阻性腎發(fā)育不良兩者
并行存在的病例。先天性和實驗性單基因突變均可導致囊性腎發(fā)育異常，這些基因
突變可改變相互聯(lián)系。從理論上講，突變可影響：①胚基增生和分化輸尿管導管分
支所必需的肽和基質(zhì)蛋白的表達；②輸尿管導管對后腎胚基信號的反應能力；③輸
尿管導管表達啟動和維持后腎胚基上皮誘導所需蛋白的能力；④后腎胚基對這些信
號進行反應的能力；⑤輸尿管芽和后腎胚基細胞對信號的反應能力[10]。
最近已經(jīng)分離出磷酸葡萄糖肌醇糖蛋白基因，簡稱GPC3基因。GPC3缺失與多
囊性腎發(fā)育不良有關(guān)[11]。雖然單基因與多基因缺陷均可最終導致腎發(fā)育不良，但
其表型可能決定于最初受影響的基因調(diào)控失調(diào)或表達改變，如先天性梗阻性和囊性
腎發(fā)育不良[12，13]。多囊性發(fā)育不良腎，在囊性上皮和間質(zhì)中均有生長因子基因
的改變。在小鼠梗阻性發(fā)育腎中，血管緊張素和轉(zhuǎn)移生長因子呈過度表達[14]。研
究證明，在后腎發(fā)育異常區(qū)，促進小管上皮出現(xiàn)囊性改變的因子Pax2和Bcl-2同樣
呈過度表達[15，16]。此研究可能會對各種形式腎發(fā)育不良的發(fā)病機制提供重要線
索。
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