醫(yī)學(xué)上透明質(zhì)酸的應(yīng)用

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1透明質(zhì)酸

HA是一種天然的高分子直鏈多糖,它是由N-乙酰基-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替連結(jié)而成的線型多糖。廣泛分布在動(dòng)物和人體組織及細(xì)胞外基質(zhì)中,在眼玻璃體、房水、滑液、皮膚和臍帶中含量較高。被認(rèn)為是一種填充空間、穩(wěn)定結(jié)構(gòu)、涂層細(xì)胞和保護(hù)細(xì)胞的多糖。其主要生物作用是穩(wěn)定細(xì)胞間纖維和膜蛋白結(jié)構(gòu),粘彈性的HA溶液對細(xì)胞及細(xì)胞間基質(zhì)的影響,形成了目前HA在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用的基礎(chǔ)。對于增加HA的粘彈性和更好的固體性的需要,使開發(fā)它的交聯(lián)衍生物顯得尤為必要。交聯(lián)的衍生物不僅具有更好的流變性能,而且仍保持良好的生物相容性。

2透明質(zhì)酸衍生物

HA多糖鏈中含有三種能被衍生的官能團(tuán)類型,即羥基、羧基和乙酰氨基。由于聚合物的分子量很高,一般不考慮這些殘留的端基,用不同的化學(xué)試劑和這些官能團(tuán)反應(yīng)能得到許多HA衍生物,而各種HA衍生物的實(shí)際意義是由它在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域上的應(yīng)用決定的。

2.1羥基改性

羥基改性交聯(lián)的HA衍生物(羧基和乙酰氨基不參加反應(yīng))被稱為hylan。在反應(yīng)中使用各種不同官能團(tuán)的交聯(lián)劑,其中包括甲醛、二羥甲基脲、二羥甲基乙基脲、聚異氰酸酯以及乙烯基砜,在不同的基質(zhì)中分別可得到形狀為粉末、薄膜或涂層的不溶于水的制品。用二乙烯基砜(divinylsultone,DVS)作為交聯(lián)劑,可得到性能變化很大的HA類凝膠。在室溫下,DVS砜很容易和HA堿性水溶液反應(yīng)而生成交聯(lián)的HA凝膠,這個(gè)反應(yīng)進(jìn)行得很快,在幾分鐘內(nèi)能得到濃厚的凝膠。這些凝膠在水及含水的介質(zhì)中膨脹,膨脹率依賴于凝膠的交聯(lián)度,交聯(lián)度可以通過改變HA的分子量,HA在反應(yīng)混合物中的濃度,堿的濃度以及HA/DVS比率來控制。一般用DVS改性得到的HA凝膠擁有特殊的生物相容性和其它有用的性能,使它們成為醫(yī)學(xué)應(yīng)用上極好的產(chǎn)品。用醛作為交聯(lián)劑,可得到唯一可溶的HA衍生物(HA流體)。在從動(dòng)物組織,如公雞的雞冠中提取HA之前,用一種能與蛋白質(zhì)及HA在水性介質(zhì)中反應(yīng)的物質(zhì)處理該組織,這種物質(zhì)包括甲醛、戊二醛、乙二醛等,但最好是甲醛。此時(shí),HA被化學(xué)修飾。從動(dòng)物組織中抽提HA時(shí),首要問題是去除蛋白,而用甲醛處理后的HA溶液中的蛋白含量比未處理的HA溶液的蛋白含量低得多,并且HA分子量也大大增加,其溶液(HA流體)表現(xiàn)出很高的粘彈性。在堿性介質(zhì)及有機(jī)溶劑存在時(shí),用多官能團(tuán)的環(huán)氧化合物作交聯(lián)劑,可得到水溶性的交聯(lián)的HA。根據(jù)反應(yīng)條件,特別是多環(huán)氧化合物與HA的比例,也能得到不溶于水的交聯(lián)HA,最終聚合物的溶解度是由交聯(lián)度決定的。不溶于水的HA凝膠被推薦用作玻璃體替代物以及用于視網(wǎng)膜剝離手術(shù)。

2.2羧基改性

上述方法得到的HA衍生物是以HA的羥基和交聯(lián)劑反應(yīng)得到的,通過用交聯(lián)劑和HA的羧基反應(yīng)也能得到HA衍生物如酯和胺。例如:在二甲基亞砜中,HA的四丁基銨鹽和碳與鹵素原子直接連接的任何物質(zhì)反應(yīng)生成酯,這些HA酯被推薦用在醫(yī)學(xué)上,包括藥物緩釋、皮膚疾病等的治療。在親核試劑或聚陰離子多糖(除HA外)不存在時(shí),用碳化二亞胺和HA反應(yīng)制備不溶于水的生物相容性凝膠、薄膜和海綿[2]。可以通過用二碳化二亞胺進(jìn)行交聯(lián)和用一碳化二亞胺對HA進(jìn)行化學(xué)修飾而減小它在體內(nèi)的水溶性和擴(kuò)散性。在用單官能團(tuán)的化學(xué)試劑時(shí),最終產(chǎn)物不是交聯(lián)的,它的不溶性是通過引入疏水性的烷基酯得到的,這類產(chǎn)品被推薦用于防止手術(shù)后粘連、藥物緩釋等。而用二官能團(tuán)的化學(xué)試劑交聯(lián)的HA是一種水凝膠,它擁有不影響其生物相容性的新的藥物結(jié)合區(qū)域,這些交聯(lián)的化合物作為生物材料和藥物輸送的相對不溶性的基質(zhì)是非常有用的。

3透明質(zhì)酸的臨床應(yīng)用

3.1粘連性手術(shù)

HA最初的醫(yī)學(xué)應(yīng)用是在眼科領(lǐng)域,并已公認(rèn)HA凝膠的應(yīng)用是眼科顯微手術(shù)中的一大里程碑。HA作為粘連性手術(shù)器械的目的是在手術(shù)期間保護(hù)組織,并且給手術(shù)提供一個(gè)讓出空間和移動(dòng)組織的安全工具,在手術(shù)后,當(dāng)被留在手術(shù)部位時(shí),它們變成粘連性手術(shù)植入物,保證組織表面的分開,提供一個(gè)防止手術(shù)后滲出的屏障。粘連性手術(shù)植入物的功效是以它們的粘彈性為基礎(chǔ)的,粘連性手術(shù)植入物最重要的性能除它們的流變性能外,還有生物相容性。HA作為粘連性手術(shù)器械主要用于白內(nèi)障手術(shù),現(xiàn)在HA凝膠已被廣泛用于白內(nèi)障囊內(nèi)外摘除術(shù)、人工晶體植入術(shù)、視網(wǎng)膜剝離術(shù)和角膜移植術(shù)等多種眼科手術(shù)中[3、4]。在移去白內(nèi)障晶狀體及進(jìn)行人工晶體移植時(shí),它能減少手術(shù)損傷;在玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)后,它也可用作玻璃體的替換物。最新交聯(lián)的HA凝膠在臨床實(shí)驗(yàn)中被用作玻璃體的替換物,并證明了HA凝膠能成功地實(shí)現(xiàn)脫落視網(wǎng)膜的長期持續(xù)的再附著;并且由于hylan流體的粘彈性是相同濃度HA溶液的幾倍,所以在眼科學(xué)上正在探索hylan流體作為更有效的粘彈性工具。

3.2關(guān)節(jié)炎治療

70年代前期,粘性填充物已作為一種新的治療形式而被應(yīng)用到醫(yī)學(xué)上。在各種形式的關(guān)節(jié)炎中,特別是骨關(guān)節(jié)炎中,關(guān)節(jié)軟組織內(nèi)細(xì)胞基質(zhì)的粘彈性下降,這種下降是由HA的濃度下降和分子量下降,從而降低了關(guān)節(jié)滑液的生理性保護(hù),沖擊吸收等功能。當(dāng)使用HA時(shí),關(guān)節(jié)液的低粘彈性立即升高,疼痛減輕,關(guān)節(jié)的靈活性增加,并且流變性能通常能恢復(fù)到正常水平,而且外源性的HA注射在關(guān)節(jié)腔內(nèi),改善了關(guān)節(jié)腔的生物環(huán)境,促進(jìn)患者自身體內(nèi)合成高分子量的HA[5]。粘彈性物補(bǔ)充療法在治療膝關(guān)節(jié)炎中用HA表現(xiàn)出一種安全的方式,但為了達(dá)到療效通常要進(jìn)行多次注射,可能是HA制劑缺乏足夠的粘彈性或在關(guān)節(jié)中代謝太快的緣故。這兩種性能可以通過增加HA的分子量來提高。交聯(lián)的HA被開發(fā)作為骨關(guān)節(jié)炎滑液粘彈性物補(bǔ)充療法的治療制劑,它具有更好的粘彈性以及更長的關(guān)節(jié)內(nèi)滯留時(shí)間,并且通過臨床實(shí)驗(yàn)證明了它的有效性和安全性[6、7]。HA已成為臨床上治療各種骨關(guān)節(jié)病的首選生物醫(yī)學(xué)材料。

3.3防止粘連

HA和它的衍生物在手術(shù)后防止組織粘連中的應(yīng)用已得到了廣泛的重視,其應(yīng)用效果在國內(nèi)外的大量臨床實(shí)踐中得到了證明[8]。在手術(shù)期間或手術(shù)后,在手術(shù)部位組織間引入HA凝膠、薄膜或海綿來分離正愈合的組織或者防止正愈合的組織術(shù)后粘連,而不會(huì)影響傷口的愈合。在一段合適的時(shí)間后,HA凝膠、薄膜或海綿將擴(kuò)散或降解。但必須保持在合適的位置,并在一個(gè)長時(shí)間內(nèi)防止組織接觸,以便當(dāng)HA凝膠、薄膜或海綿擴(kuò)散或降解,組織開始接觸時(shí),不再有粘連的趨勢。生物相容性的HA凝膠、薄膜和海綿防止粘連的手術(shù)包括:在腹部區(qū)域進(jìn)行的手術(shù)中,防止腸或腸系膜粘連;在涉及肌腱的手術(shù)中,在手術(shù)后的定位期間,防止肌腱和周圍膜或其它周圍組織間的粘連。在眼科手術(shù)中,它被用在眼前房防止角膜和虹膜間的虹膜粘連,特別是用于神經(jīng)受損后的重修,而且可降解的或永久的移植片在青光眼手術(shù)或斜視手術(shù)后防止粘連效果也較滿意。

3.4藥物緩釋

HA及其衍生物已被研制作為有生物活性的分子的被控和定位的藥物載體,并且具有緩釋作用[9]。HA是一種具有特殊的生物相容性和獨(dú)特的流變性能的天然多糖,化學(xué)改性的HA既保留了天然HA的生物相容性,又提供了各種釋放體系的主要成份,當(dāng)改性的HA用作載體來緩釋有藥物活性的物質(zhì)到動(dòng)物機(jī)體所需部位時(shí),有藥物活性的物質(zhì)被選擇與改性的HA共價(jià)結(jié)合形成一個(gè)能控制釋放的藥物緩釋體系;另一方面,有藥物活性的物質(zhì)也能與改性的HA非共價(jià)相互作用。HA及其衍生物對各種有藥理活性分子的優(yōu)先釋放能力可在體外和體內(nèi)測定。HA緩釋體系的治療藥物可以是水溶性的或非水溶性,陰離子或陽離子型,只要它們能與HA上的基團(tuán)形成共價(jià)鍵或離子鍵等相互作用,HA緩釋體系特別適合于控制生長因子(白細(xì)胞素、前列腺素等)、固醇類、抗生素、止痛藥、麻醉藥、防腐劑等多種藥物。HA緩釋體系能以多種形式如靜脈注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、皮下注射等引入體內(nèi)。HA及其衍生物載體能提供獨(dú)特的生物相容性、流變性能及化學(xué)和物理多樣性,是一種有藥理活性分子的有效緩釋體系,HA和各種藥物結(jié)合將是HA臨床應(yīng)用的重點(diǎn)。

3.5軟組織的增大

一種非水溶性的、可注射的、可移植的HA衍生物被研制用于軟組織的修補(bǔ)和增大。由于改性的HA的生物相容性,非致炎性和致免疫反應(yīng),其交聯(lián)結(jié)構(gòu)和水不溶性限制了它的擴(kuò)散和遷移作用以及其流變性能,使其在泌尿科學(xué)、皮膚病學(xué)及胸部增大中用作軟組織增大的一種安全、有效的替代物。

3.6經(jīng)皮的栓塞治療

經(jīng)皮的栓塞形成已有效地用于治療血管損傷、動(dòng)脈瘤及腫瘤。在此應(yīng)用中,實(shí)現(xiàn)纖維蛋白酶的局部血管內(nèi)輸送是為了通過催化纖維蛋白原到纖維蛋白的聚合,引起快速、局部的血凝塊的形成。初步的人體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明改性的HA凝膠栓塞形成劑能形成完整的和長期的動(dòng)脈阻塞[10]。

4結(jié)論

最近調(diào)查表明,從1952年～1990年世界上關(guān)于HA及其相關(guān)產(chǎn)品的專利已有488個(gè),其中日本占56%,美國占20%,瑞士占5%。90年代前后有關(guān)HA衍生物的制備及其在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用的專利就有近30個(gè)。HA及其衍生物的治療應(yīng)用主要在醫(yī)療設(shè)備上,粘彈性HA溶液已被廣泛地用作粘連性手術(shù)工具和粘彈性填充物。現(xiàn)在可以從不同原料中得到物理性能和治療效果非常不同的HA制品,hylan類交聯(lián)的HA衍生物擴(kuò)大了它的應(yīng)用范圍,用一些方法可以將hylan制成特殊醫(yī)學(xué)應(yīng)用的需求品。改性的HA能以許多物理形式(如流體、凝膠、固體)應(yīng)用,并且其流變性能和在體內(nèi)滯留時(shí)間增加,從而擴(kuò)大了它們的應(yīng)用,HA及其衍生物固有的生物相容性和其獨(dú)特的物理性能保證了它們連續(xù)的和不斷推廣的治療應(yīng)用。